Биоинженерная печень бьётся о барьеры

Удар по печени

Людмила Колбина, «Эксперт Урал» № 11-2013

ООО «Биомедицинские технологии» (Миасс), занятое разработкой и созданием мультифункционального аппарата с биоматериалами для очищения крови, стало шестой южноуральской компанией, получившей статус резидента инновационного центра Сколково. Компания на базе Миасского завода медицинского оборудования уже десять лет занимается созданием аппарата для экстракорпоральной очистки крови «Биоискусственная печень».

Профессор кафедры биохимии Челябинской государственной медакадемии Вячеслав Рябинин рассказывает «Э-У», почему, несмотря на громкие заявления сверху, прорывные проекты биотеха ходят по замкнутому кругу.

Почему устарел аппарат

– Вячеслав Евгеньевич, Минобороны РФ на портале госзакупок недавно объявило конкурс на создание биоинженерной печени. Искусственный орган с использованием собственных стволовых клеток пациента нужен в госпиталях для трансплантации. Победителя тендера назовут 20 марта, работа должна быть выполнена до 25 ноября 2016 года. Цена вопроса – 518,5 млн бюджетных рублей. Будете участвовать?

– Наши исследования имеют много общего с этим проектом. Но он очень похож на авантюру. По конкурсной документации через три года в армию должна поступить «биоинженерная печень», срок изготовления которой для каждого пациента – два месяца. Провести НИОКР, исследования на животных и три стадии клинических испытаний при отсутствии опыта разработки и создания подобных систем, нормативной базы по биомедицинским технологиям в РФ – это из области фантастики, даже за такие деньги. Вне сомнения – конкурс заточен под уже известного исполнителя. Поэтому конкуренция с нашей стороны бессмысленна.

– А что с вашим проектом?

– Как резиденты оформляем заявку на грант Фонда Сколково в 30 млн рублей. Чтобы его получить, четверть от этой суммы должна быть внесена заявителями, то есть нужен соинвестор. Им выступает Миасский завод медицинского оборудования: генеральный директор Владимир Супрун готов вложить более 7 млн рублей в продолжение проекта – создание и изготовление нового аппарата для экстракорпорального очищения крови.

– Почему речь идет уже о новом аппарате?

– Малые объемы финансирования не позволяли нам реализовать проект быстро. Деньги приходилось изыскивать где только возможно. Первый аппарат появился в 2002 году с участием завода медоборудования при поддержке гранта РФФИ. Затем по грантам Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (Фонда Бортника), РГНФ и РФФИ мы провели НИОКР и две фазы клинических испытаний в 2009 и в 2010 годах на базе Южно-Уральского научного центра РАМН и Челябинской областной клинической больницы. Пролечили 20 человек с печеночной недостаточностью, получили хорошие результаты. Оставалось пройти третий этап – клинические испытания в Федеральном научном центре трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова в Москве.

Но мир за десять лет ушел далеко вперед. В начале 2011 года стало ясно: аппарат «Биоискусственная печень» устарел, нужна новая приборная база. Если провести на нем третий этап клинических испытаний и получить сертификат, придется его в таком виде производить и продавать, но без модернизации этого делать нельзя. Дирекция завода с учетом того, что сегодня есть на мировом рынке, сказала: мы это производить не будем, потому что покупать никто не будет. Поэтому мы приняли очень болезненное решение – не проводить пока третьих клинических испытаний, сделать новый аппарат, более современный в части электроники, исполнительных элементов, процедур для лечения пациентов. Инновационные биомедицинские технологии, в том числе клеточные, станут составной частью лечебного комплекса.

Кроме того, производить устаревший аппарат нет технической возможности: он был создан с применением комплектующих, произведенных на предприятиях еще по советским технологиям. Ничего такого купить теперь в стране завод не может. И за границей купить комплектующие для более совершенного аппарата экстракорпоральной очистки крови невозможно – не продают. В Миассе сейчас разрабатывают и изготавливают опытные образцы всего необходимого. Это еще одно из мощнейших препятствий и усложнений нашей задачи. Создаем все в единичном экземпляре для того, чтобы понять, насколько это будет технологично, приемлемо по качеству и прочее.

– В чем заключается модернизация?

– Мы собираемся значительно расширить функции прежней «Биоискусственной печени», сделать мультифункциональный аппарат для очистки крови, в котором в качестве лечебных средств использовались бы экстракорпоральные (вне тела) клеточные и биоинженерные технологии. До сих пор таких аппаратов на рынке нет. Самые передовые американские фирмы, работающие над созданием аналогов, проводят только первые фазы клинических испытаний. Так что у нас есть еще шанс оказаться тут первыми, завоевать рынок.

Часть функций разрабатываемого нами аппарата будет как у немецкого аппарата «Искусственная печень». Он очень дорогой: сеанс стоит 4 тыс. евро, а чтобы провести детоксикацию,требуется четыре-пять сеансов. Из-за этого им практически невозможно пользоваться в обычной клинике. У нас цена должна быть на порядок ниже. Предполагаем также увеличить клинические возможности аппарата за счет выполнения функций гемодиализа, гемофильтрации и плазмафереза. А главная фишка – собираемся подключать к этому аппарату клеточные технологии, тканевую инженерию. Это на рынке аппаратов для очищения крови в принципе отсутствует. В России кроме нас сейчас этим никто не занимается, проблемы у всех одни и те же – деньги и кадры.

Суть инновации такова: выделяем отдельные изолированные печеночные клетки – гепатоциты, выращиваем их в специальных условиях. В аппарате плазма или кровь пациента контактируют с этими клетками. При обычном гемодиализе кровь проходит через картридж-гемодиализатор, внутри его полых волокон она омывается диализной жидкостью и токсические соединения, которые накапливаются при почечной, печеночной недостаточности, вымываются, попадая в отсек с водой. Мы вместо отсека с водой подключаем разные растворы: с альбумином, который абсорбирует токсичные вещества, с клеточными системами, которые берут на себя функцию детоксикации и выделяют биологически активные молекулы, способствующие нормализации обмена веществ человека. Это принципиально важно – не только очищение, но и нормализация.

– А есть риск, что ситуация повторится и новый аппарат устареет?

– Вот этого не хотелось бы. Но риск есть. Даст Сколково грант – хорошо, не даст – ничего не будет. Нужна и более мощная, в разы, поддержка от государства. Потому что без нее даже прогрессивно мыслящие бизнесмены и директора заводов не будут вкладывать деньги в научные разработки биотеха, которые непонятно когда еще дадут какую-нибудь пользу. Невозможно даже сравнивать, как работает наш коллектив и, допустим, холдинг «Фрезениус» (Германия), у которого 150 филиалов во всем мире, свои научно-исследовательские институты. Завод медоборудования в Миассе финансирует проект по мере возможности, но у него свое производство и свои задачи. Поэтому нужно внешнее финансирование.

Лестницы нет

– Специфика биотеха в том, что он очень затратный?

– Программа «Медицина-2025» предполагает биологизацию медицины благодаря внедрению новых технологий. Здесь основа – фундаментальные исследования, но они все, конечно, затратные. ООО «Биомедицинские технологии» заключило соглашение с Южно-Уральским медицинским университетом о научном сотрудничестве, совместных исследованиях: университет предоставил помещение под создание специальной лаборатории. К сожалению, наука не финансируется через учебное заведение. Единственная возможность – гранты.

– Что именно требует денег?

– На один опыт по выделению изолированных клеток гепатоцитов из печени крысы и создание условий их роста требуется 20 тыс. рублей. Опытов в ходе исследования нужно проводить огромное количество в специально подготовленных так называемых «чистых помещениях», а уровень лабораторной и производственной практики должен соответствовать международному стандарту – GLP и GMP соответственно. Аппарат для заморозки клеток стоит миллион рублей, холодильная система с жидким азотом или специальными хладагентами – еще миллион. Без этих аппаратов вы не сможете работать с клетками. Создание всей лаборатории с минимальным набором оборудования  – 10 млн рублей.

Без набора специального оборудования, реактивов, питательных сред невозможно выполнить намеченную программу, например получить печеночные клетки из эмбриональных, в частности для систем детоксикации. Особый интерес представляют биоинженерные исследования. Вот пример: через трупную печень человека пропускают специальный раствор, клетки все вымываются, остается соединительно-тканный каркас, в который запускают собственные (из костного мозга) стволовые клетки пациента с печеночной недостаточностью. При определенных условиях стволовые клетки могут превратиться в гепатоциты, начинается процесс формирования кровеносной и желчевыделительных систем, формируется печень для этого человека, но на основе другой структуры. Это фантастика, которая становится реальностью, такие исследования в мире проводят. И мы этим интересуемся.

Таким образом, создание и производство нашего аппарата с соответствующими биоматериалами связано с решением целого комплекса биотехнологических задач, требующих серьезного финансирования. С точки зрения бизнеса, это очень рискованные венчурные проекты. Получить на них длинные деньги в России чрезвычайно сложно.

– Вы пытались?

– Много раз. Обращались в Российскую венчурную компанию, Союз бизнес-ангелов России и многие другие. Когда говоришь о том, что будет произведено нечто через 5-10 лет, интерес сразу пропадает, денег предлагают только на два-три года и вернуть с процентами. Но биотех – не та область, где это можно сделать быстро. В этом отличие российского венчурного бизнеса от западного: там могут финансировать перспективные проекты на 10-15 лет.

– То есть у биотеха нет венчурной лестницы для различных стадий проекта?

– Единственное исключение – дают под лекарственные препараты: фармбизнес – совсем другая история, другой рынок, это вам не регенеративная медицина. Грант Фонда Сколково, который мы сейчас пытаемся получить, будет направлен на НИОКР, создание прототипа аппарата. А на клинические испытания (10-15 млн рублей), создание производства и его масштабирование – это сами доставайте.

Сотрудники нашей кафедры получили финансовую поддержку по гранту Федеральной целевой программы министерства образования и науки РФ и возможность приобретения расходных материалов. В Миассе официально никто не работает в ООО «Биомедицинские технологии», хотя реально этой тематикой занимаются. Получим грант – завод выделит не просто деньги, но и конструкторов, технологов на создание прототипа, тогда работы пойдут гораздо активнее.

Патовая ситуация

– Чем поможет новый аппарат человеку с больной печенью?

– У него три главных направления. Аппарат предназначен прежде всего для лечения пациентов с острой печеночной недостаточностью, возникающей в результате отравлений, тяжелых заболеваний, травм. Наша мечта – создать в итоге специальные центры для лечения десятков тысяч больных. На аппарате можно будет также проводить сеансы гемодиализа, как ныне на аппарате «Искусственная почка». И третья возможность клинического использования – проведение операций детоксикации, не связанных с заболеваниями печени, но где тоже требуется очистка крови и можно применять клеточные, тканевые инженерные системы, которые мы сейчас разрабатываем.

– В чем заключается ноу-хау?

– Во-первых, только мы для детоксикации используем цитозоль измельченной и особым образом обработанной ткани печени свиней, которая вводится вместо диализного раствора. Клинико-экспериментальные исследования показали эффективность этого биоматериала при лечении печеночной недостаточности. Во-вторых, принципиально ново и объединение более чем трех функций в одном аппарате («Биоискусственная печень», «Искусственная почка», плазмаферез), сделать это очень сложно. В-третьих – ноу-хау и то, что мы делаем в отношении тканеинженерных и клеточных систем.

Как говорил Петр Капица, «недостаток средств обостряет ум». В ходе исследований мы постоянно выходим на нечто новое. А колоссальных возможностей западных коллег не имеем. И, выкручиваясь из ситуации, поневоле начинаем создавать какие-то новые системы. Вот пример: не можем выращивать клетки в трехмерном пространстве с помощью специальных микрофабрик, это стоит до 200 тыс. долларов. Сидим и думаем, как бы нам это сделать все самим, чтобы обошлось дешево. В итоге научились получать коллаген… из хвостов крыс, делать матриксы для клеток, нашли реактивы для инкапсуляции клеток и прочее. Так многие открытия и делаются в России. К сожалению, на эти попутные вещи уходит много драгоценного времени в ущерб главному проекту, и наши изобретения, аппараты и ноу-хау успевают состариться.

С клеточными системами сейчас выходят на уровень клинических испытаний три фирмы за рубежом. Но одна использует в качестве источника клеток гепатомы – опухолевые клетки печени. У нас это вызывает настороженность. Вторая применяет эмбриональные стволовые клети, в которых есть молекулы, действие которых после попадания их в организм больного трудно предсказать, это тоже не очень хорошо.

У нас источником клеток, опять-таки исходя из наших российских особенностей, скорей всего, будут клетки печени свиней. Понятно, что тут нужна будет защита от свиных вирусов и прочее, но это самое реальное. Потому что самый хороший источник, казалось бы, клетки печени человека, но для этого нужно брать трупную печень, а с возможностью забора подобного рода тканей существуют известные проблемы. Самое главное – отсутствие адекватных законов о трансплантации и биомедицинских технологиях существенно тормозит развитие клеточных технологий, тканевой и биоинженерии, регенеративной медицины. Проект федерального закона «О биомедицинских клеточных технологиях» лежит в Госдуме без рассмотрения уже несколько лет.

Ситуация патовая. Когда я выступал в Институте трансплантологии на конференции, задали единственный вопрос: как вам удалось получить разрешение на клинические испытания. Это одна из главных проблем в продвижении новых медицинских технологий.

– И как вы обошли закон?

– Мы и не обходили. Получили разрешение на клинические испытания в 2007 году. До прошлого года зарегистрировать в Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения новую биомедицинскую технологию, а после – получить разрешение на клинические испытания было сложно, но возможно. А с прошлого года вы не можете зарегистрировать новую технологию, потому что не стало официальной структуры, которая ее регистрирует. Если врач использует новые технологии без регистрации, это на его совести…

– Как действуют коллеги за рубежом, там есть такие преграды?

– Практически во всех странах существует понятная, прозрачная нормативная база для внедрения новых медицинских технологий. Есть страны, в которых легче проводить клинические испытания. Так, американские фирмы, которые занимаются разработкой аппаратов типа «Биоискусственная печень», создают филиалы в Сингапуре или Китае и проводят там клинические испытания.

– А вы не можете поехать в Китай?

– Нет гарантии, что там не только ваш аппарат, но и вас самих не скопируют и быстренько не сделают, а потом продавать будут. Для нас глобальная задача – разработка технологий, гарантирующих стабильность, повторяемость качества получения биологических продуктов. Это принципиально важно. Только тогда можно будет выйти на рынок, в широкую практику.

– Ноу-хау запатентовано?

– Мы получили уже несколько патентов и оформляем очередные, однако для того, чтобы выйти на хороший международный уровень, необходимо оборудовать лабораторию и производство по критериям GLP и GMP. Даже неполученные еще сколковские миллионы – капля в море, надо как минимум в десять раз больше. И только в этом случае движение будет явное, мы успеем сделать и науку, и провести клинические испытания. Потому что если снова идти таким путем, как сейчас, боюсь, будет то же самое. Очередной прототип устареет, да и Запад опередит.

– А почему бы Миасскому заводу не оторвать от себя побольше денег, создать уникальный продукт, вывести его на мировые рынки и заработать, быстро вернуть средства?

– Он не может рисковать значительными суммами на науку. Предприятие должно развиваться, платить зарплату, бороться с конкурентами, повышать качество базовой продукции. Завод медоборудования – не венчурная компания и не банк, это действующее предприятие, оно занимается разработкой, производством, монтажом «чистых помещений» для медицины и фармацевтики. Сейчас у нас есть сближение интересов с заводом: если удастся получить грант Сколково, шагнем вперед, ничего не удастся в течение года – тему придется просто закрыть.

Чем питается оптимизм

– Каков спрос на тот продукт, который предлагает ваш проект?

– Западные аналитики считают, что спрос на аппараты «Искусственная печень» находится на втором месте после спроса на аппарат «Искусственное сердце», потребность потенциального рынка в нашем аппарате – 4 млрд долларов. Ежегодно в России у 25 – 30 тыс. пациентов с печеночной недостаточностью в 80 – 90% случаев наступает летальный исход.

Несмотря на то, что создаются диализные центры в каждом городе-миллионнике, мы не преуспели по охвату пациентов и с почечной недостаточностью. А если учесть, что вся медтехника подобного рода на 100% поставляется из-за рубежа, то очевидной становится проблема импортозависимости. Что касается печеночной недостаточности, то пять-шесть аппаратов типа «Искусственная печень» в России работают, остальные стоят, так как не обеспечиваются из ФОМС расходными материалами. Это еще раз говорит о своевременности и необходимости создания отечественной аппаратуры подобного типа.

– Можно как-то ускорить этот процесс?

– Чтобы мы быстрей приступили к реализации патентов и ноу-хау? Это опять вопрос денег. Да, можно выписать за большую цену несколько специалистов из Западной Европы, которые то, что мы делаем годами, при наличии оборудования и расходных средств сделают за два-три месяца. Из гепатоцитов ин витро они готовят «бутерброды»: слой печеночных клеток, потом коллаген, потом снова гепатоциты, и т.д. И эти клетки начинают жить, формировать желчные капилляры, кровеносные капилляры. Красиво! Мы медленно и трудно к этому идем сами. Успешные руководители американских биотехнологических фирм говорят: «Не стоит брать на работу середнячков – это путь в никуда. Брать только лучших!». А нам приходится тратить много сил и средств на обучение сотрудников. Но их лучшая часть при появлении возможности повысить социальный и финансовый статус покидает страну. И мы начинаем новый цикл обучения других.

– Сегодня больных с печеночной недостаточностью как лечат?

– Пациентов с острой печеночной недостаточностью лечат в отделениях реанимации и интенсивной терапии (летальность 70 – 80%), что касается хронической печеночной недостаточности, то эффективного лечения этого состояния в настоящее время нет. Именно поэтому актуальным является создание специальных отделений и центров, о которых я уже говорил.

– А проблем с печенью у населения становится больше?

– Ежегодно в мире умирает 3-4 млн человек от последствий гепатитов и циррозов, в России 200 тыс. человек ежегодно поступают в больницы с диагнозом печеночная недостаточность.

– С учетом опыта реализации вашего проекта вы продолжаете с оптимизмом рассказывать студентам про биотехнологии?

– Говорят, характер человека – это его судьба, поэтому мой оптимизм убить можно только вместе со мной. Когда я читаю лекции по клеточным технологиям студентам, преподавателям, врачам, меня это поддерживает, потому что за этими технологиями будущее, этим надо заниматься. И я хочу обратить в свою веру этих людей.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
18.03.2013