Болезнь Альцгеймера: смена мишени
Группа исследователей из Лестерского университета, Университетского медицинского центра Геттингена и благотворительной организации медицинских исследований LifeArc разработала новое антитело и вакцину, нацеленные не на бета-амилоидные бляшки, а на растворимую форму бета-амилоида, которая считается высокотоксичной.
Бета-амилоид в организме существует в виде очень гибких, нитевидных молекул в растворе, которые могут соединяться вместе, образуя волокна и бляшки. При болезни Альцгеймера бОльшая часть этих нитевидных молекул укорачивается или «усекается», и некоторые ученые считают, что эти усеченные формы бета-амилоида (пироглутамат Aβ3-42 и Aβ4-42) являются ключевыми для развития и прогрессирования заболевания.
В ходе различных клинических исследований ни один из потенциальных методов лечения, разрушающих амилоидные бляшки в головном мозге, не показал значимого успеха с точки зрения уменьшения клинических симптомов болезни Альцгеймера. Авторы исследования выбрали другой подход. Они идентифицировали у мышей антитело, которое нейтрализует усеченные формы растворимого бета-амилоида, и не связывается ни с нормальными формами белка, ни с бляшками.
Потом они адаптировали это антитело таким образом, чтобы иммунная система человека не распознала его как чужеродный агент. Исследовательская группа изучила, как и где это «гуманизированное» антитело TAP01_04 связывалось с усеченной формой бета-амилоида и обнаружила, что последний сам по себе упаковывался в структуру в форме шпильки.
Эта структура бета-амилоида никогда раньше не наблюдалась, и ее обнаружение позволило группе спроектировать фрагмент белка в форме шпильки, способный таким же образом связываться с антителом. Идея заключалась в том, что эта сконструированная форма бета-амилоида, вакцина TAPAS (N-Truncated Amyloid Peptide AntibodieS, антитела к N-усеченному амилоидному пептиду) потенциально может быть использована в качестве вакцины, чтобы активировать иммунную систему для выработки антител типа TAP01_04.
Когда исследователи ввели разработанный фрагмент бета-амилоидного белка мышам, они обнаружили, что мыши, получившие эту «вакцину», вырабатывали антитела типа TAP01.
Затем группа протестировала как гуманизированное антитело, так и разработанную пробную вакцину TAPAS против бета-амилоида на двух разных мышиных моделях болезни Альцгеймера. Основываясь на методах визуализации, аналогичных тем, которые используются для диагностики болезни Альцгеймера у людей, они обнаружили, что как антитело, так и вакцина помогли восстановить функцию нейронов, усилить метаболизм глюкозы в мозге, вернуть утраченную память и уменьшить образование бета-амилоидных бляшек.
Гуманизированное антитело TAP01_04 и вакцина TAPAS сильно отличаются от предыдущих антител или вакцин против болезни Альцгеймера, которые были протестированы в клинических исследованиях, потому что они нацелены на другую форму белка бета-амилоида. Это делает их потенциально перспективными средствами лечения заболевания либо в качестве терапевтического антитела, либо в качестве профилактической вакцины.
По мнению авторов, если полученные результаты будут воспроизведены в клинических исследованиях на людях, это даст возможность не только вылечить болезнь Альцгеймера после выявления симптомов, но и вакцинировать клинически здоровых людей. В настоящее время они ищут коммерческого партнера для проведения клинических исследований терапевтического антитела и вакцины.
Статья P.Bakrania et al. Discovery of a novel pseudo β-hairpin structure of N-truncated amyloid-β for use as a vaccine against Alzheimer’s disease опубликована в журнале Molecular Psychiatry.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам University of Leicester: New approach provides potential vaccine and treatment for Alzheimer’s.