Диуретик против Альцгеймера
Создание лекарств для лечения болезни Альцгеймера идет очень медленно. Исследователи из Gladstone Institutes, Калифорнийского университета в Сан-Франциско, Медицинской школы Икана в Mount Sinai обнаружили, что диуретик буметанид, используемый более 30 лет для лечения отеков и сердечной недостаточности, устраняет признаки болезни Альцгеймера у мышей, а также in vitro в клетках мозга человека. Анализ историй болезни из двух независимых учреждений показал, что у пациентов старше 65 лет, принимавших буметанид, вероятность развития болезни Альцгеймера была ниже, чем у остальных.
Альтернативный подход к поиску лекарств
Разработка новых препаратов для лечения таких сложных заболеваний, как болезнь Альцгеймера, – это длительный и дорогостоящий процесс. В 2017 году с целью более быстрого предоставления безопасных методов лечения в Gladstone Institutes был запущен проект для перепрофилирования уже используемых лекарств для новых целей.
Данная стратегия основана на гипотезе о том, что у разных пациентов с болезнью Альцгеймера нейродегенерация может происходить по разным причинам, и, значит, эффективность конкретных методов лечения может отличаться. В данном исследовании группа использовала вычислительный метод для выявления уникального профиля экспрессии генов, связанных с болезнью Альцгеймера, в тканях головного мозга у определенных подгрупп пациентов. Затем ученые перебрали базу данных существующих лекарств, чтобы найти те, которые с наибольшей вероятностью подействуют на измененную экспрессию генов в каждой подгруппе.
Удивительный кандидат
В новом исследовании был выполнен анализ 213 образцов мозга людей из общедоступной базы данных с болезнью Альцгеймера и без нее, включая носителей различных версий гена APOE – основного генетического фактора риска заболевания.
Группа выявила изменения экспрессии почти 2000 генов в мозге людей с болезнью Альцгеймера. Примерно 6% измененных генов были похожи у людей с различными версиями APOE, подавляющее большинство из них были уникальными для людей с конкретными комбинациями версий APOE3 или APOE4, причем последняя обусловливает самый высокий генетический риск болезни Альцгеймера.
Затем исследователи запросили базу данных более чем 1300 существующих препаратов, чтобы найти те, которые способны влиять на измененную экспрессию генов, идентифицированную для подгрупп пациентов с болезнью Альцгеймера. Было выбрано пять лучших лекарств, которые могут восстановить экспрессию генов, связанных с болезнью Альцгеймера, у людей, несущих две копии версии APOE4.
Лучшим из пяти лекарств-кандидатов оказался буметанид – мочегонное средство, которое влияет на поглощение клетками натрия и хлоридов. Эти ионы важны не только для поддержания уровня жидкости во всем организме, но и для передачи электрических сигналов между нейронами в головном мозге.
Путь к практике
Исследователи проверили действие буметанида на генетически модифицированных мышах, экспрессирующих человеческий белок APOE. У мышей с двумя копиями человеческой версии гена APOE4 дефицит обучения и памяти развивался в возрасте 15 месяцев, что эквивалентно примерно 60 годам у людей. Но когда исследователи ввели мышам буметанид, у них больше не развился такой дефицит. Кроме того, препарат вызвал изменения в электрической активности мозга, которые могут лежать в основе этих когнитивных нарушений.
Ученые также создали другую мышиную модель болезни Альцгеймера, в которой две копии APOE4 сочетаются с амилоидными бляшками в головном мозге – основным патологическим признаком болезни Альцгеймера. У этих мышей лечение буметанидом привело к снижению накопления амилоидных бляшек и восстановлению нормальной мозговой активности.
Наконец, когда исследователи изучили влияние препарата на нейроны человека, выращенные из клеток кожи пациентов с болезнью Альцгеймера, несущих ген APOE4, они обнаружили, что буметанид обратил вспять изменения экспрессии генов, связанные с болезнью.
В рамках исследования авторы проанализировали две крупные базы данных электронных медицинских карт и выбрали 3700 пациентов старше 65 лет, которые принимали буметанид. Их сравнили с пациентами аналогичного возраста и состояния здоровья, которые принимали другие мочегонные препараты. Поразительно, что у пациентов, принимавших буметанид, вероятность диагностирования болезни Альцгеймера была на 35-75% ниже.
Авторы планируют клинические исследования буметанида на людях, страдающих болезнью Альцгеймера, особенно носителях APOE4. Параллельно группа также изучает другие препараты, которые, как показал вычислительный анализ, меняют экспрессию генов, связанных с болезнью Альцгеймера, ассоциированной с APOE.
Статья A.Taubes et al. Experimental and real-world evidence supporting the computational repurposing of bumetanide for APOE4-related Alzheimer’s disease опубликована в журнале Nature Aging.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Gladstone Institutes: Can an Already Approved Drug Treat Alzheimer’s Disease?