Двуличный интерферон
Ученые исследовательского института Скриппса сделали неожиданное открытие, которое может лечь в основу новых методов борьбы с хроническими инфекционными процессами вирусной природы, характерными для таких заболеваний, как СПИД, а также гепатиты В и С.
Авторы, работающие под руководством профессора Майкла Олдстоуна (Michael B. A. Oldstone), занимаются изучением активности белков, относящихся к интерферонам I типа. До сих пор было принято считать, что эти, открытые более 50 лет назад, белки являются мощными противовирусными агентами, управляющими развитием иммунной реакции. Однако полученные результаты показали, что в организме мышей интерфероны I типа инициируют хронизацию инфекционных процессов и ограничивают развитие эффективного противовирусного иммунного ответа.
В течение нескольких десятилетий вирусологи всего мира пытаются разобраться в механизмах, с помощью которых некоторым вирусам удается оставаться в организме человека в форме хронической (персистирующей) инфекции. Одной из недавних важных находок в этой области является выявление способности таких вирусов проникать внутрь дендритных клеток. Основная функция этих клеток иммунной системы заключается в том, что они выступают в роли детекторов попадающей в организм инфекции и обычно реагируют на обнаруживаемого врага высвобождением интерферонов I типа и других запускающих иммунный ответ цитокинов. Параллельно с этим дендритные клетки высвобождают белки, такие как обладающие иммуносупрессивными свойствами и необходимые для поддержания активности иммунного ответа на допустимом уровне интерлейкин-10 и PD-L1 – Programmed Death Ligand-1, лиганд белка программируемой смерти клеток-1 (лиганд – молекула, связывающая и нарушающая работу белка).
Склонные к хронизации вирусы могут использовать этот иммуносупрессивный эффект для собственных целей. В некоторых экспериментальных моделях персистирующих инфекций, а также у пациентов с такими инфекциями было показано, что за повышением синтеза интерлейкина-10 и PD-L1 следует снижение количества и активности избирательно воздействующих на вирусы Т-лимфоцитов. При этом многие из сохраняющихся клеток утрачивают эффективность. Последний феномен известен как истощение, или низкая реактивность Т-клеток.
Чтобы детально разобраться в механизмах этой иммуносупрессивной реакции, авторы использовали стандартную животную модель, разработанную Олдстоуном почти 30 лет назад, – линию лабораторных мышей, инфицированных вирусом лимфоцитарного хориоменингита.
Одно из первых наблюдений удивило их: через день после инфицирования уровни интерферонов I типа в крови животных с персистирующей инфекцией по крайней мере в несколько раз превышали уровни интерферонов I типа в крови животных с не-персистирующей инфекцией.
Оказалось, что в процессе инфицирования у мышей линии, склонной к хронизации вируса лимфоцитарного хориоменингита, наблюдалось значительно более активное проникновение вирусных частиц внутрь т.н. плазмацитоидных дендритных клеток, считающихся основным источником интерферонов I типа при вирусных инфекциях. В организме животных линии, неподверженной хронизации вируса, напротив, синтезировалось значительно меньше интерферонов I типа, однако происходило активное формирование эффекторных CD8 Т-лимфоцитов, обладающих противовирусной активностью. В результате инфекция подавлялась в течение 7-10 дней.
Продукция интерферонов I типа плазмацитоидными дендритными клетками традиционно считалась важным компонентом иммунной реакции на возбудителей вирусной природы. Другими словами, было принято считать, что чем больше интерферонов синтезируется в организме, тем лучше. Однако эксперименты показали, что результатом блокирования рецепторов к интерферонам I типа с помощью моноклональных антител, приводящего к резкому снижению синтеза иммуносупрессивных цитокинов (интерлейкина-10 и PD-L1), было увеличение количества вирусных частиц, циркулирующих в кровотоке в первые дни после инфицирования, сменяющееся укреплением противовирусного иммунного ответа и избавлением от вируса. Более того, блокирование этих рецепторов даже после хронизации инфекции значительно повышало шансы животных на выздоровление.
Авторы планируют продолжить работу по изучению иммунных механизмов, опосредуемых интерферонами I типа. Основной целью работы является выяснение возможности использования стратегии блокирования рецепторов к интерферонам для лечения хронических инфекций у человека. Исследователи также надеются найти малые молекулы, обладающие такой же фармакологической активностью.
Статья J. R. Teijaro et al. Persistent LCMV Infection Is Controlled by Blockade of Type I Interferon Signaling опубликована в журнале Science.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Scripps Research Institute:
Scripps Research Institute Scientists Find Interferon, One of the Body’s Own Proteins, Induces Persistent Viral Infection.
16.04.2013