Генная терапия против мышечной атрофии спинного мозга
Американским ученым, работающим под руководством профессора Артура Бургса (Arthur Burghes) из государственного университета штата Огайо, удалось с помощью генотерапии откорректировать двигательные функции, восстановить передачу нервных импульсов и повысить выживаемость мышей с моделированной мышечной атрофией спинного мозга (болезнью Верднига-Гоффманна). Результаты работы опубликованы 28 февраля в предварительной on-line версии журнала Nature Biotechnology в статье «Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN».
Мышечная атрофия спинного мозга – это наследственное заболевание, в основе которого лежат мутации гена выживаемости мотонейронов (survival motor neuron, SMN), снижающие синтез белкового продукта этого гена в двигательных нейронах передних рогов спинного мозга. В США это заболевание встречается с частотой 1 случай на 6000 новорожденных и приводит к гибели детей до достижения ими 2-4 лет. (Исключения встречаются, но очень редко.) Продолжительность жизни больных зависит от того, каким образом вызвавшая заболевание конкретная мутация влияет на работу дыхательных мышц. На сегодняшний день эффективных методов лечения мышечной атрофии спинного мозга не существует, а для облегчения ее симптомов обычно применяют методы физиотерапии.
В своей работе исследователи использовали модифицированный аденовирус, способный инфицировать клетки и проникать через гематоэнцефалический барьер, но утративший способность вызывать заболевание у человека, и мышей.
Новорожденным (в возрасте до 10 дней) мышам, у которых методами генной инженерии была нарушена работа гена SMN, внутривенно вводили вирус, геном которого содержал фрагмент ДНК, кодирующий функциональную форму гена. Для визуализации распространения по организму терапевтического вируса части животных ввели вирусный вектор, содержащий также ген зеленого флуоресцирующего белка.
В результате оказалось, что эффективность процедуры очень сильно зависит от времени начала лечения. Введенный мышатам в возрасте не старше пяти дней вирусный вектор в течение последующих 10 дней доставлял терапевтический ген почти в половину (42%) двигательных нейронов. Это значительно улучшало передачу электрических сигналов из спинного мозга в мышцы и координацию работы мышц, а также увеличивало продолжительность жизни мышей по сравнению с животными группы контроля. Введение терапевтического вируса 10-дневным животным практически не влияло на их состояние.
Спустя 13 дней после процедуры тестирование физического состояния животных показало, что по развитию мышечной и нервной систем 90% мышей экспериментальной группы практически не отличались от нормальных животных, тогда как у мышей группы контроля к этому времени уже проявлялись симптомы заболевания, выражающиеся в нарушениях функционирования мышц. Животные экспериментальной группы нормально набирали вес и жили значительно дольше нелеченых мышей. Некоторые из них были живы спустя 250 после лечения – на момент отправки статьи в редакцию.
Генная терапия не повышала продукцию белка SMN в двигательных нейронах животных до нормальных значений, однако обеспечиваемого ею уровня белка было достаточно для эффективного устранения симптомов заболевания, чего на сегодняшний день не удалось добиться разработчикам лекарственных препаратов. Лекарственные средства для лечения мышечной атрофии спинного мозга, в настоящее время находящиеся на стадии разработки, повышают уровень SMN, однако для обеспечения стабильного терапевтического эффекта их необходимо принимать в течение всей жизни.
Пока неизвестно, в каком возрасте разработанная исследователями терапия окажется наиболее эффективной для человека. Это может быть как месяц, так и неделя после рождения. Ситуацию усложняет еще и то, что симптомы мышечной атрофии спинного мозга обычно не проявляются у новорожденных, а скрининг на выявление этого заболевания не проводится из-за его высокой стоимости.
Авторы надеются начать клинические исследования разработанного ими подхода после проведения необходимых токсикологических испытаний и получения официального разрешения. Для ускорения процесса они провели эксперимент, в рамках которого ввели однодневному детенышу макаки вирусный вектор, содержащий ген зеленого флуоресцирующего белка. Результаты показали, что вектор и в этом случае успешно преодолевает гематоэнцефалический барьер и проникает в двигательные нейроны.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам ScienceDaily: Gene Therapy Reverses Effects of Lethal Childhood Muscle Disorder in Mice.
15.03.2010