Как работает Визомитин
Ученые выяснили, как работает первое в мире лекарство, защищающее митохондрии клетки от повреждения агрессивным кислородом
Пресс-служба МГУ
Международной группе ученых под руководством исследователей из МГУ имени М.В.Ломоносова удалось уточнить молекулярный механизм действия созданного в России лекарственного препарата, предохраняющего митохондрии клетки от повреждения агрессивными формами кислорода. Эта работа опубликована в журнале Oxidative Medicine and Cellular Longevity (Lokhmatikov et al., Impact of antioxidants on cardiolipin oxidation in liposomes: Why mitochondrial cardiolipin serves as an apoptotic signal?).
Недавно российским исследователям под руководством академика Владимира Петровича Скулачева удалось создать лекарство антиокислительного действия, которое накапливается в митохондриях и защищает их от повреждения. Под коммерческим названием «Визомитин» препарат применяется при лечении таких глазных болезней как катаракта и сухой глаз. Армен Мулкиджанян, профессор факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ имени М.В.Ломоносова и Оснабрюкского университета в Германии, рассказал, почему очень малые дозы искусственных антиоксидантов, подобных «Визомитину», дают ярко выраженный терапевтический эффект, несмотря на присутствие в митохондриях больших количеств природных антиоксидантов.
Митохондрии – это внутриклеточные структуры, осуществляющие дыхание. При дыхании, однако, в качестве побочных продуктов могут образовываться активные формы кислорода (АФК), способные повреждать митохондрии. Поскольку по мере повреждения митохондрии производят все больше и больше АФК, опасных и для клетки, существуют механизмы уничтожения поврежденных митохондрий и клеток, такие как митофагия и апоптоз. Эти механизмы запускаются клеткой после того, как через окружающую митохондрию двойную мембрану наружу проходит сигнал о неполадках внутри митохондрии. В ряде лабораторий было показано, что избежать повреждений и распада клеток можно, предотвращая окисление одного из компонентов митохондриальных мембран – кардиолипина, так как именно окисленные молекулы кардиолипина и служат первыми элементами этой сигнальной цепи.
Группа академика РАН Владимира Скулачёва, декана факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ и директора Института физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского МГУ, разработала линейку митохондриально адресованных антиоксидантов, так называемых SkQ-ионов, специфически защищающих молекулы кардиолипина в митохондриях от окисления активными формами кислорода. В исследованиях на животных SkQ-ионы вылечивали воспалительные болезни глаз, способствовали выходу из состояний, моделировавших ишемию, и даже уменьшали проявление старческих симптомов. Хотя схожие по механизму действия препараты получены и изучаются в лабораториях США и Великобритании, именно российской группе удалось первой сертифицировать препарат как лекарство – глазные капли. Как надеются ученые, препараты ряда SkQ в виде таблеток и инъекций – после их сертификации – помогут снимать патологические симптомы, сопровождающие инсульты, инфаркты и тяжелые травмы.
Армену Мулкиджаняну и соавторам удалось предложить ответы на вопросы, которые раньше ставили ученых в тупик. Так, непонятно было, почему из всех компонентов мембраны специфически окисляется именно кардиолипин. Его молекулы составляют около 10-20% от всех мембранных липидов, но именно они специфически окисляются АФК и, будучи окисленными, запускают самоуничтожение клеток. Во-вторых, было неясно, почему в случае кардиолипина не срабатывают природные антиокислители – коэнзим Q (убихинол) и витамин Е (альфа-токоферол), присутствующие в мембранах митохондрий в больших количествах. Оставалось загадкой, почему эти вещества не защищали кардиолипин от окисления, в то время как искусственные, митохондриально-направленные антиоксиданты, разработанные как группой Скулачёва в Москве, так и их коллегами в США и Великобритании, великолепно с этой задачей справлялись, несмотря на очень малые дозы вводимых препаратов.
Армен Мулкиджанян рассказывает, что задачу исследования поставил академик Скулачёв: «Владимир Петрович попросил нашу группу в Германии разобраться с этими загадками, – говорит Армен Мулкиджанян. – Большая часть работы была выполнена аспирантами и сотрудниками МГУ, работавшими как в России, так и в Германии, так что их вклад оказался решающим. Что же до самого исследования, то мы разработали экспериментальную систему, в которой можно количественно исследовать окисление кардиолипиновых мембран и способность различных антиоксидантов его предотвращать. Оказалось, что SkQ-ионы и молекулы коэнзима Q одинаково хорошо защищают кардиолипиновые мембраны от окисления, а вот витамин Е справляется с этим значительно хуже».
Понять, почему именно молекулы кардиолипина представляют собой главную мишень АФК, ученые сумели, сопоставив результаты экспериментов со своими ранее полученными данными и структурами дыхательных ферментов. Часть молекул кардиолипина спрятана внутри дыхательных белковых комплексов, причем тех самых, которые генерируют активные формы кислорода. «Именно эти молекулы, – говорит Мулкиджанян, – и должны окисляться в первую очередь».
До этих «запрятанных» молекул кардиолипина, однако, не могут добраться громоздкие, не растворимые в воде молекулы коэнзима Q, в отличие от небольших, юрких молекул искусственных антиоксидантов; они как показано в исследовании, способны защищать молекулы кардиолипина от окисления как из мембраны, так и взаимодействуя с ними из водной фазы.
«Смысл нашей работы, – говорит Армен Мулкиджанян, – в том, что мы предложили механизм действия, объясняющий, каким образом очень низкие дозы митохондриально-направленных антиоксидантов обеспечивают четко выраженный терапевтический эффект на фоне больших количеств природных антиоксидантов, совершенно в данном случае неэффективных. Этот механизм – общий для всего класса подобных препаратов. Мы надеемся, что результаты нашей работы помогут при разработке новых лекарств».
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
13.05.2016