Как антидиабетические препараты убивают опухоли
Несколько лет назад исследователи установили, что антидиабетические препараты класса бигуанидов обладают противоопухолевыми свойствами. Целый ряд ретроспективных исследований показал, что широко применяемый для лечения диабета относящийся к бигуанидам препарат метформин оказывает положительное влияние на состояние некоторых онкологических пациентов. Однако, зная об этих интригующих корреляциях, специалисты до недавнего времени предложили только один возможный механизм, посредством которого антидиабетические препараты оказывают влияние на опухоли – предотвращение синтеза провоспалительных цитокинов. Что еще более важно, было неизвестно, кому из пациентов они способны помочь препараты, снижающие уровень глюкозы в крови.
Ученым института биомедицинских исследований имени Уайтхэда удалось немного приоткрыть завесу над этой загадкой. Для изучения способности злокачественных клеток выживать в условиях с низким содержанием глюкозы авторы разработали систему, обеспечивающую непрерывную циркуляцию бедной питательными веществами среды вокруг клеток. Большинство из 30 протестированных в системе линий злокачественных клеток не страдало от низкого содержания глюкозы в среде. Однако в то же время было несколько линий, которые в созданных условиях чувствовали себя превосходно и начинали стремительно делиться или, наоборот, были близки к гибели.
Такая выраженная вариабельность реакции клеток на дефицит глюкозы озадачила ученых. Они предположили, что чувствительность злокачественных клеток к низкой концентрации глюкозы можно использовать для воздействия на опухоли. Последующий скрининг ДНК клеток наиболее чувствительных линий на присутствие генов, подавление активности которых стимулировало или, наоборот, ухудшало их выживаемость, выявил гены, вовлеченные в транспорт глюкозы и окислительное фосфорилирование.
Окислительное фосфорилирование – это метаболический процесс, происходящий внутри органелл, известных как митохондрии и являющихся энергетическими центрами клетки. Митохондрии имеют собственную ДНК, содержащую ряд генов, в том числе гены, управляющие процессом окислительного фосфорилирования.
Авторы предположили, что злокачественные клетки, имеющие мутации в этих генах, в нормальных условия чрезмерно нагружают свои митохондрии. При нехватке глюкозы их митохондрии не справляются с нагрузкой, что нарушает жизнедеятельность клеток. На основании этой гипотезы можно предположить, что дальнейшее нарушение митохондриальный функций под действием бигуанидов, являющихся ингибиторами окислительного фосфорилирования, может полностью исчерпать резервы митохондрий и привести к гибели клеток.
Для начала гипотеза была проверена на 13 культурах клеток, имеющих нарушения процесса утилизации глюкозы или мутации митохондриальной ДНК. По сравнению с контрольными культурами такие клетки были в 20 раз более чувствительны к фенформину – более активному представителю класса бигуанидов, чем метформин.
Дальнейшие эксперименты на мышах, которым были имплантированы опухоли, выращенные из чувствительных к низкому уровню глюкозы злокачественных клеток, также подтвердили способность фенформина подавлять опухолевый рост.
Авторы считают, что полученные результаты указывают на возможность использования мутаций митохондриальной ДНК и дефектов механизмов транспорта глюкозы в качестве биомаркеров восприимчивости опухоли к действию бигуанидов. Для дополнительного подтверждения полученных данных они планируют проанализировать результаты более ранних клинических исследований и выяснить, действительно ли наличие предложенных биомаркеров ассоциировано с положительным влиянием приема метформина на состояние онкологических пациентов.
Статья Kivanc Birsoy et al. Metabolic determinants of cancer cell sensitivity to glucose limitation and biguanides опубликована в журнале Nature.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Whitehead Institute for Biomedical Research:
How diabetes drugs may work against cancer.
19.03.2014