Клинические исследования в эру персонализированной медицины
Одним из наиболее впечатляющих примеров персонализированного противоопухолевого препарата является кризотиниб (crizotinib), эффективный при лечении всего 4% пациентов с раком легких. Для клеток их опухолей характерна специфичная хромосомная перестройка, выявленная в 2008 году группой Хироюки Мано (Hiroyuki Mano) из медицинского университета Джичи, Корея. Эта перестройка приводит к появлению белка ALK-EML4, являющегося результатом слияния киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase, ALK) с EML4 (echinoderm microtubule associated protein like 4 – белок, участвующий в образовании микротрубочек). Формирующийся белковый комплекс способствует быстрому прогрессированию рака, однако его активность потенциально подавляется кризотинибом.
Клиническое исследование этого препарата было весьма необычным, так как оно не имело группы контроля. В него было включено всего 82 пациента, опухоли которых экспрессировали целевой маркер ALK-EML4. У некоторых из пациентов на момент включения в исследование из-за разрастания опухоли уже были затруднены функции дыхания и глотания.
Применение кризотиниба оказало на пациентов поистине волшебное действие. Их опухоли уменьшались практически на глазах, в некоторых случаях максимальный эффект проявлялся уже в течение 48 часов. Пациенты в прямом смысле слова вставали на ноги и начинали вести нормальный образ жизни. В эффективности препарата не могло быть никаких сомнений – даже учитывая малое количество пациентов, положительные результаты были однозначно статистически значимыми.
Исследования на испытании
Помимо немедленного спасения жизней пациентов, кризотиниб и другие недавно одобренные для клинического применения препараты направленного действия стали предпосылкой к перевороту в онкологии. В настоящее время клиницисты пересматривают традиционную модель проведения клинических исследований с учетом реалий наступающей эры персонализированной медицины.
Традиционно клинические исследования состоят из четырех фаз. Целью первой фазы является выяснение зависимости доза-реакция, то есть подбор дозировок препарата, безопасно переносимых пациентами. Во второй фазе эффективность препарата тестируется на большем количестве пациентов. Многие препараты, выглядящие весьма перспективными на этапе лабораторных исследований, не проходят фазу II. В случае удачного прохождения фазы II начинается фаза III, в которой участвует большое количество пациентов и эффективность нового препарата сравнивается с эффективностью стандартного протокола лечения. Последним этапом является постмаркетинговая фаза, продолжающаяся после получения препаратом разрешения на коммерческое использование и посвященная изучению долгосрочных эффектов его действия.
Обычно для демонстрации статистической достоверности эффективности препарата в исследования II и III фазы включают большое количество пациентов. Их случайным образом делят на группы, принимающие плацебо или тестируемый препарат; при этом ни медицинский персонал, ни пациенты, ни исследователи, обрабатывающие полученные в клинике результаты не знают, кто из участников получал испытываемый препарат, а кто – пустышку. (Возможны и более сложные варианты, с бОльшим числом групп участников и сочетаний препаратов и плацебо.) «Золотым стандартом» доказательной медицины считается именно такие, двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования.
Однако в последнее время стало очевидно, что хорошо проявившие себя в доклинических испытаниях препараты слишком часто не проходят испытания клиникой. Это подтолкнуло многих специалистов к мыслям о необходимости реструктуризации клинических исследований таким образом, чтобы они обеспечивали быстрое получение однозначного ответа «да» или «нет» вместо того, чтобы тратить сотни миллионов долларов и годы (в некоторых случаях до 10 лет) на начальные фазы тестирования новых препаратов. На сегодняшний день одним из рекордсменов в данной номинации является кризотиниб, получивший официальное одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США в течение двух лет. Этот успех является наглядным показателем мощи персонализированной медицины.
Частота неудач при проведении последних фаз разработки препаратов
Данные для фазы II за 2008-2010 гг. и фазы III за 2007-2010 гг.
(Arrowsmith, 2011, Nat. Rev. Drug Discov. 10, 87)
Кроме того, всплыли на поверхность этические вопросы, касающиеся проведения клинических исследований, в том числе моральная корректность использования плацебо или стандартного протокола терапии. Этот вопрос полностью устраняется при персонализированном подходе к противоопухолевой терапии, постулатом которого является отбор пациентов, которым данный препарат поможет с высокой вероятностью.
Однако идентификация генетических маркеров, прогнозирующих реакцию пациентов на препараты для лечения не-онкологических заболеваний, оказалось гораздо более сложной задачей. Поэтому пока неясно, каким образом можно усовершенствовать подход к планированию клинических исследований в других областях медицины.
Исключение из правила?
Одним из немногих успехов в области фармакогенетики было обнаружением Дэвидом Гольдштейном (David Goldstein), директором центра изучения вариаций человеческого генома, входящего в структуру университета Дьюка, аллели, прогнозирующей реакцию пациента с гепатитом С на стандартный протокол терапии.
Гольдштейн считает, что разделение пациентов разных терапевтических направлений на генетические подгруппы, по-разному реагирующие на лечение, возможно. Однако, к сожалению, на сегодняшний день удачных примеров мало, а результаты полногеномных исследований, считавшихся мощным инструментом для идентификации генетических вариантов, не позволяют разделять пациентов на популяции, подходящие для проведения клинических исследований. Причиной этого является огромное количество редких мутаций, которые могут обуславливать индивидуальные реакции пациентов на лечение.
Охота на биомаркеры
Большинство идентифицированных биомаркеров не позволяет получить однозначный прогноз реакции пациента не терапию. Более того, даже при условии существования достоверного биомаркера, клиницисты обычно не могут отказаться от группы контроля, так как далеко не все препараты оказывают такой очевидный положительный эффект, как кризотиниб. Поэтому в реальности единственным способом оценки эффективности препарата часто является сравнение результатов его действия с результатами применения стандартного метода лечения или плацебо.
Однако, несмотря ни на что, по крайней мере большинство онкологов-клиницистов считают, что реформа клинических исследований должна продолжаться и пациентов следует включать в исследования только после определения особенностей их генотипа. В настоящее же время процедура проводится в обратной последовательности: исследователи обычно набирают большое количество пациентов, а по окончании работы могут провести ретроспективный генетический анализ некоторых из них.
Поиск персонализированных препаратов
Если гипотезу экстраполировать на этап поиска препаратов, на котором исследователи воздействуют на опухолевые клеточные линии множеством потенциальных противоопухолевых агентов, то лишь небольшая часть всех клеточных линий будет реагировать на каждый конкретный препарат. По оценкам специалистов, в идеале для фармакологического тестирования необходимо 2-6 тысяч линий человеческих опухолевых клеток. Однако на сегодняшний день в распоряжении ученых имеется всего полторы-две тысячи таких линий.
Важным моментом также является детальная расшифровка молекулярных механизмов, посредством которых препарат замедляет рост опухоли. Это необходимо для идентификации новых мишеней после того, как злокачественные клетки пациента приобретут устойчивость к препарату. Например, всё тот же кризотиниб увеличивает продолжительность жизни пациентов на 6-12 месяцев, после чего заболевание неизбежно рецидивирует и опухоль перестает реагировать на лечение.
Специалисты считают, что на протяжении всего процесса планирования клинических исследований в нем, наравне с клиницистами, должны участвовать ученые, занимающиеся фундаментальными исследованиями. Более того, моральным долгом врачей является получение максимально подробной информации о пациентах еще до их включения в клинические исследования I фазы. По словам Айры Меллмана (Ira Mellman), вице-президента онкологического подразделения биотехнологического гиганта Genentech, следует помнить о том, что своим участием в клиническом исследовании каждый пациент приносит жертву, в особенности при проверке экспериментальных препаратов, не имеющих доказательств эффективности.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам статьи G.Vaidyanathan
“Redefining Clinical Trials: The Age of Personalized Medicine”, опубликованной в журнале Cell.
23.05.2012