Механизм действия потенциального препарата для лечения болезни Альцгеймера
Способность метиленового синего предотвращать формирование агрегатов тау-белков, ассоциированных с болезнью Альцгеймера, была известна и раньше, однако механизмы этого эффекта до сих пор не были ясны. Немецким исследователям из Гёттингена и Бонна удалось расшифровать его, что поможет в разработке стратегий создания новых препаратов для лечения этого заболевания.
Впервые метиленовый синий был синтезирована в 1876 году. С тех пор он используется не только в качестве красителя, но и медицинского препарата широкого спектра действия, примерами областей применения которого являются лечение малярии и профилактика инфекций мочеполового тракта, а также противоядия при отравлении цианидами, угарным газом и сероводородом.
Метиленовый синий оказывает свое действие посредством множества механизмов. В последнее время специалистов заинтересовала способность этого соединения предотвращать формирование агрегатов тау-белков, образующихся в ткани мозга людей с различными формами слабоумия. Такие белковые агрегаты накапливаются к нейронах мозга, нарушают их функционировании и даже могут приводить к гибели клеток.
По словам одного из руководителей исследования, профессора Экхарда Манделкова (Eckhard Mandelkow), тау-белки исключительно важны для стабилизации транспортных путей внутри нервных клеток. Однако при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера, они утрачивают способность выполнять свои функции. Внутриклеточные транспортные пути разрушаются, и соединения, необходимые для выживания нервных клеток, не могут достичь своей цели. Кроме того, формирующиеся при этом агрегаты тау-белков сами по себе оказывают токсичное действие на клетки.
Более ранние эксперименты показали, что метиленовый синий облегчает симптомы моделированной болезни Альцгеймера у мышей и нематод. Однако данных о влиянии этого соединения на состояние людей с болезнью Альцгеймера не сегодняшний день нет; более того, до сегодняшнего дня не был известен и механизм его действия.
С помощью ЯМР-спектроскопии авторы впервые продемонстрировали, что метиленовый синий инактивирует молекулярные остатки – сернистые группы, обеспечивающие склеивание молекул тау-белков между собой. Эти наблюдения должны помочь в разработке модифицированных форм препарата и новых подходов к лечению болезни Альцгеймера.
Профессор Манделков поясняет, что в здоровом организме формирование дисульфидных мостиков между молекулами тау-белков подавляется естественным образом с помощью антиоксидантов. Однако с возрастом эта защитная система ослабевает, что повышает вероятность формирования агрегатов тау-белков.
Он также подчеркивает, что, помимо формирования дисульфидных мостов, агрегаты тау-белков могут образовываться в результате еще одного, значительно более медленного процесса, когда при определенном пространственном положении друг друга относительно зигзагообразные молекулы тау-белков могут сближаться и формировать так называемые бета-слои.
Эксперименты показали, что метиленовый синий и в еще большей степени – ее производные, известные как азур А и азур В, подавляют и этот механизм формирования агрегатов тау-белков путем блокирования соответствующих регионов белковой молекулы.
Помимо метиленового синего, существуют и другие соединения, способные подавлять агрегацию тау-белков. Исследователи считают, что для эффективной терапии болезни Альцгеймера может потребоваться комбинация различных соединений, обладающих подобными эффектами.
Статья Elias Akoury et al. Mechanistic Basis of Phenothiazine-Driven Inhibition of Tau Aggregation опубликована в журнале Angewandte Chemie International Edition.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Helmholtz Association of German Research Centres:
Researchers decipher modus operandi of potential Alzheimer’s drug.
01.03.2013