Меланома: доклинический успех
Меланома – это опухоль, растущая из клеток, которые производят меланин. Опухоли кожи являются наиболее распространенными онкологическими заболеваниями в солнечной Бразилии и составляют около 30% всей онкологической патологии, доля меланомы – 3% новообразований. Однако она наиболее опасна для жизни из-за высокой вероятности метастазирования. По оценкам Национального института рака (INCA), ежегодно в Бразилии происходит около 8400 случаев меланомы. В 2019 году эта болезнь стала причиной смерти почти двух тысяч человек.
Новые методы лечения рака, разработанные в последние годы, включают химиотерапию на основе пептидов. Пептиды заслуживают все большее внимание не только потому, что способны связываться с мембранами раковых клеток, но и потому, что имеют низкую молекулярную массу, высокую биодоступность и низкую токсичность для нормальной ткани.
Исследовательская группа из Экспериментального онкологического отделения Федерального университета Сан-Паулу (UNIFESP) в Бразилии и бразильской биотехнологической компании Recepta Biopharma (ReceptaBio) продемонстрировали эффективность пептида Rb4, который получен из протеолипидного белка 2 [PLP2], для борьбы с прогрессированием рака, особенно меланомы. Эта молекула перспективна для лечения лекарственно-устойчивых опухолей.
Доклинические исследования in vitro и in vivo показали, что Rb4 вызывает некроз раковых клеток меланомы у мышей и подавляет жизнеспособность человеческих раковых клеток. Под действием экспериментального препарата клетки теряли целостность плазматической мембраны, а митохондрии (энергопроизводящие органеллы) расширялись даже при отсутствии конденсации хроматина – морфологического признака апоптоза. Исследователи признают, что до сих пор не понимают, что запускает этот некроз.
У мышей пептид уменьшал метастазирование в легкие и замедлял рост подкожной меланомы. Полученные результаты свидетельствуют о том, что Rb4 действует непосредственно на опухоли, индуцируя экспрессию двух связанных с апоптозом молекулярных паттернов (DAMPs), которые вызывают иммуногенную гибель клеток меланомы.
Руководил исследованием Луис Родольфо Травассос, который умер в 2020 году. Он опубликовал более 230 статей в ведущих научных журналах, многие из которых посвящены изучению пептидов и пептидаз (ферментов, расщепляющих белки на пептиды и в конечном итоге на отдельные аминокислоты) при инфекционных заболеваниях и раке.
В 2008 году Травассос идентифицировал несколько последовательностей биоактивных пептидов, разработанных ReceptaBio, включая Rb4.
Другой из найденных тогда пептидов – Rb9 – находится на более продвинутой стадии исследований, ему посвящены несколько публикаций и патентов, но работы пока находятся на доклинической стадии. В 2016 году ученые описали структуру Rb9 и механизм его действия как ингибитора клеток меланомы. Более поздняя статья, опубликованная в 2020 году, показала, что Rb9 действует как иммуномодулятор и может быть использован для остановки прогрессирования опухоли.
Многообещающие результаты
В исследовании противоопухолевого действия Rb4 группа обнаружила, что пептид вмешивается в морфологию и репликацию клеток меланомы B16F10-Nex2, культивируемых в лаборатории. В отличие от контроля, клетки, обработанные Rb4, не реплицировались и не образовывали кластеров, теряя свою естественную морфологию после инкубации не более 24 часов.
Клетки меланомы до и после введения пептида Rb4.
Кроме того, Rb4 уменьшал количество метастатических узлов в легких на модели сингенной меланомы, содержащей опухолевые тканей мышей с тем же генетическим составом. Этот результат был обнаружен после того, как мышам внутривенно вводили клетки меланомы. Им попеременно делали пять внутрибрюшинных инъекций пептида (300 мкг на животное), задерживая рост опухоли до 40 дней.
Выживаемость мышей, получавших Rb4, была более чем на 25% выше, чем у мышей группы контроля.
Статья V.Maia et al. PLP2-derived peptide Rb4 triggers PARP-1-mediated necrotic death in murine melanoma cells опубликована в журнале Scientific Reports.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам EurekAlert!: Peptide created by Brazilian group delays melanoma growth in animal trials.