Новые достижения иммунотерапии рака
Исследователи университета Пенсильвании, работающие под руководством профессора Карла Джуна (Carl H. June), опубликовали данные, согласно которым модифицированные с помощью разработанного ими метода иммунные клетки продемонстрировали выраженную противоопухолевую активность при лечении двух пациентов с поздними стадиями рака, не отреагировавшего на традиционную терапию. Модифицированные Т-лимфоциты, получившие название CARTmeso, избирательно уничтожают опухолевые клетки, экспрессирующие белок мезотелин.
Использованный авторами подход известен как технология химерных антигенных рецепторов (CAR) и представляет собой вариант персонализированной клеточной терапии, основанный на использовании собственных Т-лимфоцитов пациента. Выделенные у пациента клетки модифицируют таким образом, чтобы на их поверхности экспрессировался рецептор, избирательно взаимодействующий с определенным белком, содержащимся в клетках его опухоли. Применение CAR-технологии уже продемонстрировало многообещающие предварительные результаты при лечении пациентов с определенными типами лейкемии и лимфомы, однако пока не принесло ощутимых успехов в лечении сОлидных опухолей. Основной проблемой в данном случае является цитотоксичность – гибель здоровых клеток, в небольших количествах экспрессирующих белок-мишень, к которому специфичны CAR-лимфоциты.
Принцип действия модифицированных Т-лимфоцитов
Встроенные в оболочки Т-киллеров химерные рецепторы антигенов (chimeric antigen receptors, CARs) модифицируются, чтобы повысить способность найти и уничтожить клетку-мишень. Это достигается за счет усиления аффинности (силы связи) фрагментов антител (ScFv) с поверхностными маркерами опухолевых клеток, изменения длины спейсера (вставочного элемента) белка-рецептора или структуры находящихся внутри Т-клеток сигнальных участков рецепторов, активизирующих работу киллерных механизмов. Схема по материалам статьи Turtle et al. Engineered T cells for anti-cancer therapy (Current Opinion Immunology, 2012).
Секрет предложенного авторами подхода заключается в том, что модифицированные с помощью информационных РНК (иРНК) Т-лимфоциты экспрессируют CAR примерно в течение трёх суток, после чего введенные в них иРНК расщепляются и клетки возвращаются в исходное состояние. Модифицированные клетки распознают белок мезотелин, экспрессируемый многими опухолями, в том числе мезотелиомой и раком поджелудочной железы, поэтому они и получили название CARTmeso. Стратегия применения этих клеток подразумевает их многократное введение пациенту и прекращение терапии в случае развития нежелательных реакций.
На сегодняшний день в фазе I клинического исследования метода приняло участие два пациента в возрасте 75 лет и 81 год. У одного из них диагностирована поздняя стадия мезотелиомы, а у второго – метастазирующий рак поджелудочной железы, прогрессировавший после неудачной попытки лечения. Целью исследования была оценка возможности создания модифицированных клеток на практике и проверка безопасности их применения. Для этого исследователи выделили у пациентов Т-лимфоциты, размножили их в лабораторных условиях и модифицировали с помощью иРНК. После проверки жизнеспособности и специфичности клетки были введены пациентам.
После трех инъекций CARTmeso у пациента с мезотелиомой произошла стабилизация опухоли, что было подтверждено с помощью методов визуализации. Пациенту с раком поджелудочной железы было сделано 8 инъекций клеток, после чего анализ внутрибрюшинной жидкости показал, что содержание в ней экспрессирующих мезотелин клеток уменьшилось на 40%. Оценка уровней дополнительных опухолевых маркеров подтвердила противоопухолевую активность терапии.
По словам Джуна, CARTmeso не только подавляют рост опухоли, но и выступают в роли своего рода вакцины, запускающей формирование собственной иммунной системой пациента антител против его опухоли.
Наиболее значимыми побочными эффектами терапии, наблюдаемыми при проведении клинического исследования, была анафилактическая реакция и непроходимость кишечника. Проявлений цитотоксичности при этом зарегистрировано не было.
Статья Gregory L. Beatty et al. Mesothelin-Specific Chimeric Antigen Receptor mRNA-Engineered T Cells Induce Antitumor Activity in Solid Malignancies опубликована в журнале Cancer Immunology Research.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Medical Xpress:
New data for engineering immune cells shows early promise in solid tumors.
25.12.2013