Остановить развитие диабета
Группа исследователей изменила течение диабета, инактивировав фермент дигидроцерамид-десатуразу 1 (DES1). Это помешало ему удалить конечные атомы водорода из липида церамида и привело к снижению общего количества церамидов в организме. Фермент DES1 – потенциальная мишень для разработки новых методов лечения распространенных болезней (преддиабет, диабет, сердечно-сосудистые заболевания).
Церамид играет важную роль в обмене веществ: авторы сравнивают по значимости этот липид с холестерином – снижение уровня церамида может обратить вспять признаки диабета и других метаболических заболеваний.
Исследователи проверили гипотезу на взрослых генномодифицированных мышах, заблокировав заключительный этап синтеза церамида: выключили ген, кодирующий DES1, в тканях всего организма или только в печени или жировых клетках. Для избирательного снижения выработки DES1 путем разрушения предшественника РНК во взрослую печень вводили короткую шпильку РНК.
Сначала мышам давали корм с высоким содержанием жиров и углеводов, по составу схожий с песочным тестом, в шесть раз превышающий жирность обычной диеты грызунов. Мыши за три месяца вдвое прибавили в весе. У них развилась резистентность к инсулину и накопился жир в печени – это признаки метаболического нарушения. Затем исследователи снизили синтез церамидов и в течение нескольких недель наблюдали значительные изменения. Мыши оставались тучными, но стали здоровыми. Обмен веществ восстановился: жир постепенно выводился из печени, повысилась чувствительность к инсулину и глюкозе. Мыши оставались здоровыми в течение двух месяцев. В настоящее время исследуются отдаленные последствия.
В другом эксперименте уровень церамидов был понижен перед тем, как мыши стали получать калорийную пищу. Такая тактика предотвратила увеличение веса и развитие резистентности к инсулину.
Влияние снижения церамидов на здоровье человека до сих пор неизвестно, но полученные результаты свидетельствуют об их связи с нарушением метаболизма. Возможно, скрининговые тесты на церамиды помогут рассчитывать риск развития диабета или сердечной недостаточности.
Группа в настоящее время разрабатывает препараты, которые ингибируют DES1, с целью создания нового лекарства против диабета.
«Плохие» церамиды
Исследователи обнаружили, что церамиды запускают ряд механизмов, способствующих накоплению жира в клетках, а также ухудшают способность клеток использовать глюкозу в качестве топлива. Происходит это в результате активации молекулярного пути Akt/PKB, который ингибирует как способность клеток синтезировать сахара, так и выводить их из кровотока. Кроме того, церамиды частично замедляют липидный обмен, заставляя клетки печени увеличивать накопление жирных кислот, а жировую ткань сжигать меньше жира.
Одним из преимуществ церамидов является то, что они укрепляют клеточную мембрану и защищают клетку. Когда в клетках накапливается много жира, повышение уровня церамидов способствует укреплению наружной мембраны и предотвращению разрывов. Но при хроническом переизбытке липидов, например, при ожирении, уровень церамидов постоянно повышен. Это приводит к снижению чувствительности к инсулину и жировому перерождению печени.
Таким образом, церамиды – это защитный механизм при переедании, помогающий организму справиться с ситуацией, когда количество жира, поступающего в клетки, превышает его энергетические потребности и способность к накоплению.
Статья B. Chaurasia et al. Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis опубликована в журнале Science.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Eurekalert: Tiny change has big effects, reverses prediabetes in mice.