РНК-интерференция – большие надежды в борьбе с гемофилией
Компания Alnylam Pharmaceuticals, являющаяся ведущей в области разработки терапевтических подходов, основанных на феномене РНК-интерференции (РНКи), обнародовала многообещающие результаты доклинических исследований препарата ALN-AT3, предназначенного для лечения гемофилии и редких заболеваний системы свертывания крови путем снижения уровня антитромбина в крови. (Антитромбин – белок, угнетающий процессы свертывания крови и препятствующий тромбообразованию в кровотоке.)
Результаты исследований показали, что как многократное, так и однократное подкожное введение ALN-AT3 обеспечивает дозо-зависимую продолжительную инактивацию антитромбина плазмы крови у мышей дикого типа, мышиной модели гемофилии А и приматов. При лазерном повреждении капилляров и кровотечении из подкожной вены ноги у мышиной модели гемофилии А подкожное введение ALN-AT3 обеспечивало гемостатическую защиту, сопоставимую или даже превосходящую по эффективности результаты внутривенной заместительной терапии фактором свертываемости крови VIII, отсутствующим при данной форме заболевания.
Более того, многократное введение ALN-AT3 мышам дикого типа приводило к мощной, титруемой и обратимой инактивации антитромбина плазмы крови.
Помимо этого серия экспериментов была проведена на приматах с «ингибиторной» моделью гемофилии, у которых фенотип заболевания был вызван путем введения поликлональных антител к фактору свертывания крови VIII. У прошедших терапию ALN-AT3 животных регистрировалось дозо-зависимое увеличение синтеза тромбина, что обеспечивало восстановление гемостатических параметров до нормальных уровней.
В целом полученные результаты свидетельствуют о том, что ALN-AT3 обеспечивает нормализацию синтеза тромбина как в отсутствие достаточного количества фактора свертывания крови VIII, так и в присутствии инактивирующих этот фактор антител.
Исследования переносимости экспериментального препарата также принесли весьма обнадеживающие результаты. Так, проводимое в течение 7 недель еженедельное введение мышиной модели гемофилии А чрезмерно высоких доз ALN-AT3 (10, 30 и 100 мг/кг массы тела), обеспечивающих практически полную активацию антитромбина, не приводило к токсикологически значимым изменениям, регистрируемых при клиническом и патологоанатомическом исследованиях. В том числе не было зарегистрировано никаких признаков тромбоза кровеносных сосудов.
Для изучения долгосрочной токсичности препарата было проведено 26-недельное исследование на мышиной модели гемофилии А. В данном случае все дозировки ALN-AT3 также хорошо переносились всеми животными, у которых не было зарегистрировано никаких отрицательных клинических проявлений. Более того, по сравнению с плацебо, экспериментальный препарат статистически значимо улучшил выживаемость животных, что подтверждает гипотезу, согласно которой снижение уровня антитромбина в крови облегчает симптомы заболевания.
В настоящее время Alnylam проводит фазу I клинического исследования ALN-AT3. В рамках уже завершившейся части А, представлявшей собой проводимое под контролем плацебо двойное слепое однодозное исследование, здоровым добровольцам делали однократную подкожную инъекцию препарата в дозе 30 мкг/кг массы тела. Продолжающаяся в настоящее время часть В представляет собой открытое мультидозовое исследование с эскалацией дозы, в котором примет участие до 18 пациентов с тяжелыми или умеренными формами гемофилии А и В.
Основной задачей исследования является оценка безопасности и переносимости многократного подкожного введения ALN-AT3 пациентам с гемофилией. Ко второстепенным задачам относится оценка клинической активности по снижению уровней циркулирующего в кровотоке антитромбина и усилению продукции тромбина на фоне введения фармакологических дозировок препарата. Также при проведении исследования будет оцениваться потенциальное влияние ALN-AT3 на частоту кровотечений. Предварительные результаты данного исследования свидетельствуют о возможности коррекции ассоциированного с гемофилией фенотипа путем введения ALN-AT3 и снижения уровня антитромбина в крови.
Статья Alfica Sehgal et al. An RNAi therapeutic targeting antithrombin to rebalance the coagulation system and promote hemostasis in hemophilia опубликована в журнале Nature Medicine.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Alnylam Pharmaceuticals: Alnylam and Collaborators Publish Pre-clinical Study Results in Nature Medicine on ALN-AT3, an Investigational RNAi Therapeutic Targeting Antithrombin (AT) for the Treatment of Hemophilia and Rare Bleeding Disorders (RBD).
15.04.2015