Точно в новое сердце
В новом исследовании специалисты из Медицинской школы Университета Джона Хопкинса и Национального института рака продемонстрировали на мышах, что могут легко доставить эффективное лекарство против отторжения трансплантата непосредственно в область, окружающую пересаженное сердце, упаковав его в малоразмерный трехмерный гидрогелевый кокон. Кроме того, высвобождение лекарства внутри организма распределяется во времени, что устраняет необходимость в ежедневном приеме.
Предотвращение отторжения трансплантированного сердца часто ставит пациента в трудное положение, словно между молотом и наковальней. Если реципиент получит большое количество препаратов для подавления иммунитета, это может вызвать серьезные побочные эффекты, включая повреждение почек, гипертонию, дисбаланс сахара в крови и даже лимфому. Более низкая доза иммунодепрессантов безопаснее для общего состояния здоровья, но это увеличивает риск отторжения пересаженного органа.
Поэтому необходим способ прицельной доставки лекарств, который позволял бы получать эффект только там, где это необходимо. Также важно защитить препарат от преждевременного распада и поддерживать высокую концентрацию в течение всего времени, необходимого для переобучения иммунной системы.
Два более ранних исследования уже использовали гидрогель для успешной доставки иммунодепрессантов в разные органы. Группа задалась целью адаптировать метод для доставки лекарства в трансплантированное сердце.
Препарат, который исследователи хотели ввести – тофацитиниб, он ингибирует механизм, используемый клетками для сообщения о своей восприимчивости к цитокинам. В здоровом организме цитокины играют решающую роль в активации Т-лимфоцитов для атаки и удаления угрожающих бактерий или вирусов. Однако при наличии пересаженного сердца они могут направить иммунную систему на разрушение трансплантата.
Чтобы узнать, можно ли использовать гидрогелевый курьер для доставки тофацитиниба, исследователи сначала трансплантировали мышиные сердца в шеи мышей-реципиентов, чтобы создать животную модель человеческого трансплантата. Затем они инкубировали в течение 24 часов тофацитиниб с фрагментами белка, которые собирались вокруг препарата, подобно детской игрушке «Вырасти свой кристалл».
Авторы обнаружили, что превращение тофацитиниба в кристалл лучше всего контролирует высвобождение препарата из гидрогеля. Полученный микрокристаллический тофацитиниб-гидрогель (MTH) был чрезвычайно стабильным, сохранял инкапсулированное лекарство в первоначальном состоянии и мог быть введен в место трансплантации с помощью шприца.
Исследователи протестировали систему доставки MTH на своей модели в тандеме с другим иммунодепрессантом, CTLA4-Ig, который вводили отдельно. Это был первый опыт применения такой специфической комбинированной терапии.
Чтобы определить, имеет ли значение место введения MTH для прицельной доставки, исследователи вводили упакованное в гидрогель лекарство локально, непосредственно в зону трансплантации, и удаленно, в хвостовую вену Как и ожидалось, только мыши с местной инъекцией показали значительное увеличение времени сохранения трансплантата.
Средняя выживаемость пересаженных сердец в группе, получавшей местную инъекцию, составляла примерно 125 дней по сравнению с 35 днями для мышей, которым вводили MTH удаленно. Исследователи также протестировали плазму мышей первой группы и обнаружили минимальные следы тофацитиниба – это означает, что гидрогелевая оболочка MTH удерживает лекарство в зоне трансплантации и позволяет ему действовать совместно с CTLA4-Ig, обеспечивая мощную и длительную защиту органа.
По словам авторов, без лечения тофацитинибом и CTLA4 пересаженные мышиные сердца перестали бы биться в течение 10 дней.
Преимуществом использования MTH в качестве системы доставки лекарств является то, что гидрогель высвобождает свое содержимое медленно, от 5 до 20 дней, и не вызывает других осложнений, поскольку он биосовместим, биоразлагаем и не вызывает воспаления. Ученые планируют улучшить контроль над скоростью высвобождения лекарства для того чтобы можно было проводить испытания на людях, например, создать настраиваемую капсулу для высвобождения препарата только тогда, когда пересаженное сердце подвергается атаке иммунной системы.
Исследователи также считают, что система доставки MTH может быть также применена для борьбы с отторжением других трансплантированных органов и для лечения аутоиммунных заболеваний.
Статья P. Majumder et al. Multiphase Assembly of Small Molecule Microcrystalline Peptide Hydrogel Allows Immunomodulatory Combination Therapy for Long Term Heart Transplant Survival опубликована в журнале Small.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Johns Hopkins Medicine: Tiny biological package gets drug right to the 'heart' of transplant rejection.