Вакцина от Модерны – первые результаты
В New England Journal of Medicine вышла небольшая статья по результатам испытания первой стадии вакцины от компании Модерна: Jackson et al., An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 — Preliminary Report.
Сначала вкратце о самой вакцине
Вакцина нацелена на уже обсуждавшийся неоднократно белок оболочки S (см. предыдущие записи). При формировании вирусной частицы этот белок встраивается в липидную оболочку и разрезается на две части, которые, однако, остаются соединены вместе. Разрезанный белок подобен взведенной пружине, в нем заключается энергия, необходимая для сливания вирусной мембраны с мембраной клетки которую вирус заражает. После того, как этот белок связывается с рецептором на поверхности клетки, одна его часть отваливается, а вторая меняет свою форму так чтобы слить две мембраны. Поэтому этот белок по своей природе нестабилен, но исследователи научились делать мутации, которые стабилизируют этот белок и не дают ему разваливаться. Именно такой белок используется в вакцине от Модерны для того, чтобы вырабатываемые против него антитела узнавали белок S в той форме, в которой он находится на поверхности вирусной частицы.
В наших клетках все белки кодируются в ДНК, которая находится в ядре, с ДНК снимается копия РНК, которая идет в цитоплазму клетки и там используется для синтеза белка. Модерновская вакцина – это РНК, кодирующая описанный выше белок S. После введения ее в мышцу РНК попадает в цитоплазму окружающих клеток, и эти клетки какое-то время производят белок S. Этот белок оказывается на поверхности клеток, но не покидает их, потому что в клетках нет остальных белков, необходимых для создания вирусной частицы. На этот белок вырабатывается иммунный ответ. РНК долго в клетках не живет, постепенно разрушается. Кроме того, иммунный ответ воспринимает клетки с такой РНК как зараженные вирусом, и убивает их. Поэтому через некоторое время вакцина в организме разрушается, а на белок остается иммунный ответ.
Дизайн испытания
Испытание было не слепое, т.е. все знали, кто получает какую дозу вакцины. В нем также не использовали плацебо, все волонтеры получали вакцину. Учитывая, что технология вакцины, основанной на РНК, очень новая, испытание было проведено с очень постепенным увеличением дозы. Волонтеров разбили на три группы, одна получала дозу в 25 микрограмм, другая в 100, и третья в 250. В каждой группе было по 15 человек. Начинали испытание с самой низкой дозы и даже ее давали не всем сразу – сначала небольшой группе, если все в порядке – то еще одной небольшой группе, если все в порядке – то остальным, если все в порядке – то небольшой группе с более высокой дозой, и т.д.
Каждому волонтеру давали две дозы – одну в первый день, вторую – через 4 недели (на 29 день).
Волонтеры были в возрасте 18-55 лет. Модерна уже набрала и более пожилых волонтеров (у них иммунный ответ обычно хуже), но результатов по ним еще нет.
Результаты по безопасности
Из 45 человек 42 получили обе дозы. У одного волонтера через 5 дней после первой дозы на ногах появилась сыпь. Непонятно, была ли она связана с вакцинацией, но вторую дозу решили не давать. Два волонтера просто не смогли вовремя придти на второй визит из-за карантина, связанного с тем, что у них было подозрение на КОВИД-19, а результаты (отрицательные) не были еще известны.
Серьезных побочных эффектов не наблюдалось, были стандартные для вакцин, в основном боль или раздражение в месте инъекции. После второй дозы побочных эффектов было существенно больше, но опять же – ничего серьезного. Это в целом согласуется с опытом тестирования РНК и ДНК вакцин на животных и людях – они, как правило, вполне безобидны и не вызывают серьезных реакций.
Результаты по иммунному ответу – антитела
Все основные результаты приведены вот на этой картинке:
Разберем панель А подробнее, чтобы понять на что следует обращать внимание. Здесь приведены титры антител, связывающихся с белком, использованным в вакцине. Каждая точка – волонтер, чем выше она находится, тем больше у волонтера связывающихся с белком S антител. Внизу написаны дозы полученные волонтерами, а также дни, в которые измерялись титры.
Рассмотрим группу, получившую 25 микрограмм вакцины. В первый день, когда им дают первую дозу, у них еще нет антител к белку S, как и следует ожидать. Через 2 недели после инъекции (день 15) мы видим титры 103-104. Это не очень много и опять же согласуется с опытом РНК и ДНК вакцин – они вызывают не очень сильный иммунный ответ. На 29 день им дают вторую дозу вакцины, титры антител в этот день сравнимы с тем, что были за две недели до этого. Через две недели после второй дозы (день 36) титры поднялись примерно в 10 раз, примерно до 105. Это очень даже неплохо, но не сногсшибательно – некоторые вакцины дают титры и в 106 и в 107. Спустя 4 недели после второй дозы титры остались примерно на таком же уровне, может немного пошли вниз, что нормально – титры антител всегда немного падают после начального пика.
Группы с 100 мкг и 250 мкг можете рассмотреть сами. Основной вывод там для меня – титры существенно выше после первой дозы, но примерно такие же после второй, т.е. более высокая доза, возможно, даст более быструю защиту, но в долгосрочном плане, скорее всего, большой разницы не будет. Важно, конечно, посмотреть на то, как долго эти титры продержатся, и Модерна собирается их измерять через 3, 6 и 12 месяцев после второй дозы. Возможно, что более высокие дозы дадут более долговечный ответ. Пока этих данных нет.
Заметьте, что самый последний столбец справа на панели А – это титры антител у переболевших коронавирусом. К сожалению, не указано, как эти люди были отобраны, как у них протекала болезнь, и через какой срок после выздоровления были взяты эти образцы. Но в целом мы видим, что вакцина дала сравнимые или даже более высокие титры, чем естественная инфекция. С одной стороны это очень хорошо, с другой стороны, появившиеся уже исследования антител у переболевших говорят о том, что титры антител у них не очень высокие, так что это довольно низкая планка.
На панели B приведены титры антител для связывания не с целым белком S, а с самой важной его частью, узнающей рецептор на поверхности клетки-мишени. В целом они близки к титрам на панели A, так что ничего особо интересного я тут добавить не могу.
На панели C несколько другие данные. Это не связывание антител с белком, а способность этих антител нейтрализовать вирус. В данном случае – не сам коронавирус, а лентивирус (может, даже ВИЧ, я не вникал в детали), несущий на своей поверхности коронавирусный белок S. Как я уже ранее где-то писал, такие вирусы гораздо безопасней живых вирусов, поэтому их часто используют для подобных экспериментов. Подобно результатам со связывающими антителами, результаты по нейтрализации опять же выглядят неплохо с их титрами в районе 128-512, но не сногсшибательными. Опять же – они чуть выше, чем у переболевших, что обнадеживает, но разница невелика.
На панели D – нейтрализация собственно коронавируса. Те же комментарии, что и по панели C.
Результаты: Клеточный иммунитет
Недавно вышло несколько статей, указывающих на то, что клеточный иммунный ответ может играть важную роль в контроле коронавируса при естественной инфекции. Что у этой вакцины с клеточным ответом? Практически ничего. Они видят ответ с CD4 Т-клетками, которые важны для выработки антител, что вполне согласуется с результатами выше (без CD4 Т-клеток вряд ли бы они получили такие титры антител), но не видят CD8 Т-клеточного ответа (CD8 лимфоциты узнают и убивают зараженные клетки). Это не удивительно – предыдущий опыт с РНК и ДНК вакцинами предсказывал такой результат, они всегда дают довольно слабый CD8 ответ.
Выводы
В целом эта статья подтвердила мои ожидания от модерновской вакцины. Вполне нормальная безопасность. Неплохие, но не сногсшибательные титры антител, как связывающихся, так и нейтрализующих вирус. Почти никакого клеточного ответа. Достаточно ли этого будет для защиты или хотя бы для смягчения болезни – неизвестно, и предсказывать не берусь, но имеются все основания провести испытание на эффективность. Вполне возможно, что этого будет достаточно.
Отдельный важный вопрос – о том, насколько долго продержатся эти антитела. Сейчас много шума про падающие титры при естественной инфекции. Мне это несколько странно, потому что иммунологам очень хорошо известно, что после выздоровления титры антител всегда падают раз в 10 (иногда и в 100 раз), это так практически со всеми инфекциями (и вакцинами). После этого изначального падения они обычно остаются на полученном уровне довольно долго. Важно чтобы этот стабильный уровень был достаточно высок, чтобы давать защиту, а мы пока не знаем, каков этот необходимый для защиты уровень. Так что паниковать несколько рановато, нужны данные.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru