Важный шаг к победе над атеросклерозом
В экспериментах на мышах и кроликах исследователи университета Джонса Хопкинса разработали метод блокирования синтеза, транспорта и расщепления аномального холестерина, предотвращающий развитие атеросклероза – заболевания, являющегося основной причиной развития инфарктов миокарда и инсультов у человека.
Атеросклероз проявляется формированием на внутренней поверхности стенок сосудов так называемых холестериновых бляшек. В результате этого сосудистые стенки утрачивают эластичность и утолщаются, что, в свою очередь, приводит к уменьшению просвета сосудов и ухудшению кровоснабжения органов и тканей.
Авторы утверждают, что причиной возникновения нарушений метаболизма холестерина в организме является гликосфинголипид – соединение, входящее в состав мембран всех клеток организма и участвующее в регуляции роста клеток. К такому выводу они пришли на основании результатов экспериментов на животных моделях атеросклероза, в корм которых добавляли блокирующее синтез гликосфинголипида соединение, известное как D-PDMP (полное его название без запинок выговорит не всякий химик: D-threo-1-phenyl-2-decanoylamino-3-morpholino-1-propanol).
Первая серия экспериментов была проведена на генетически модифицированных мышах, не имеющих белка, выполняющего ключевую роль в расщеплении жиров, и, соответственно, предрасположенных к развитию атеросклероза. Такие животные в течение нескольких месяцев содержались на богатом жирами рационе, до 20% калорий которого были представлены триглицеридами. В корм одной из трех групп животных добавляли низкую дозу D-PDMP, в корм второй группы добавляли высокую дозу D-PDMP, третья группа получала плацебо.
Последующее измерение толщины стенки аорты – наиболее крупной артерии организма – продемонстрировало разительные отличия между тремя группами. Как и ожидалось, стенки аорты мышей группы контроля были утолщены из-за массивных жировых отложений и кальцинатов. Стенки аорты животных, получавших низкую дозировку D-PDMP, были значительно тоньше и не вызывали значительного сужения просвета сосуда. Аорты мышей третьей группы, получавших большую дозировку D-PDMP, были неотличимы от артерий здоровых животных. При этом скорость и равномерность кровотока в аортах животных соответствовали состоянию сосудистой стенки.
Изучение клеток печени животных, являющейся основным органом синтеза и расщепления жиров, также выявило разительные отличия между уровнями экспрессии нескольких генов, вовлеченных в регуляцию метаболизма холестерина. Активность этих генов проявляется уровнями их белковых продуктов – печеночных ферментов. Употребление D-PDMP значительно повышало уровни двух ферментов, ответственных за поддержание липидного гомеостаза организма посредством регуляции способности клеток к расщеплению холестерина и других жиров. Терапия D-PDMP также стимулировала активность фермента, обеспечивающего выведение жиров из организма путем их превращения в желчь.
В рамках второй серии экспериментов исследователи сравнили эффекты терапии D-PDMP на двух группах здоровых кроликов, содержащихся на богатом жирами корме. Одна из групп животных получала D-PDMP, вторая использовалась в качестве группы контроля.
Употребление богатого жирами корма привело к развитию у животных группы контроля типичных симптомов атеросклероза: появлению атеросклеротических бляшек на внутренней поверхности артериальных стенок, а также снижению эластичности и уменьшению просвета кровеносных сосудов. Уровни холестерина в крови этих животных увеличились в 17 раз. В то же время, у кроликов, получавших D-PDMP, не наблюдалось развития атеросклероза. Содержание холестерина в их крови также оставалось в пределах нормы.
По словам авторов, современные препараты для снижения уровня холестерина в крови воздействуют на проблему только через один механизм. Они либо блокируют синтез холестерина, либо снижают его абсорбцию организмом. Однако атеросклероз является многофакторной проблемой, для решения которой на аномальный метаболизм холестерина необходимо воздействовать на его разных этапах одновременно.
Подавление синтеза гликосфинголипида с помощью D-PDMP обеспечивает желаемый результат. Судя по всему, экспериментальный препарат действует посредством вмешательства в комплекс генетических механизмов, регулирующих жировой метаболизм на разных уровнях: начиная от абсорбции содержащегося в пище холестерина клетками желудочно-кишечного тракта и заканчивая его транспортом в ткани и органы, а также расщепления в печени и выведения из организма.
Экспериментальный препарат D-PDMP, в настоящее время широко используемый в фундаментальных исследованиях для блокирования и изучения роста и других базовых функций клеток, считается безопасным для животных. Об этом также свидетельствует отсутствие каких-либо побочных эффектов у животных, получавших в рамках исследования дозировку D-PDMP, в 10 раз превышающую минимальную эффективную дозу. В ближайшем будущем исследователи надеются провести клиническое исследование препарата, в котором D-PDMP будет выступать в качестве активного ингредиента.
Статья Chatterjee et al. Inhibition of Glycosphingolipid Synthesis Ameliorates Atherosclerosis and Arterial Stiffness in Apo E-/- Mice and Rabbits Fed a High Fat and Cholesterol Diet опубликована в журнале Circulation.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Johns Hopkins University:
Johns Hopkins Scientists Alter Fat Metabolism in Animals to Prevent Most Common Type of Heart Disease.
25.04.2014