«Бутылочное горлышко» для рака
В развитии рака виновны тысячи различных генетических мутаций, но новый анализ почти 10 000 образцов обнаружил, что независимо от происхождения все опухоли могут быть поделены на 112 подтипов и что для каждого подтипа характерны регуляторные белки, контролирующие транскрипционное состояние раковых клеток. Теперь вместо того чтобы искать лекарства, нацеленные на мутировавшие гены более мелких подмножеств пациентов, можно будет создать новые классы лекарств, предназначенные для таргетирования основных регуляторных белков, что значительно увеличит долю пациентов, которые могут ответить на одно и то же лечение.
Исследование было организовано Андреа Калифано, Кори Абате-Шеном и Мариано Альваресом, являющимися докторами медицинских наук Колумбийского университета.
Анализ тысяч образцов всех типов рака также показал, что ключевые генетические программы, необходимые для выживания раковых клеток, контролируются лишь 24 блоками главного регулятора (master regulator blocks, MR-блоками), каждый из которых содержит несколько таких белков, работающих согласованно.
В рамках персонализированной медицины ученые ищут одну из тысяч возможных генетических мутаций, или мутационных паттернов, которые могли спровоцировать болезнь, надеясь, что это поможет создать лекарства, нацеленные на активность родственных белков. Но вместо того, чтобы искать лекарства против каждой отдельной мутации, новое исследование показывает, что может понадобиться всего несколько десятков различных лекарств, которые будут нацелены на MR-блоки.
Эта гипотеза уже проверена в ряде клинических исследований, в том числе в отношении рака молочной железы, рака поджелудочной железы и нейроэндокринных опухолей, а также в рамках инициативы Columbia Precision Oncology Initiative – крупномасштабной программы по оценке геномного, иммунотерапевтического и основного на MR-блоках лечения у 3000 пациентов с восемью агрессивными типами опухолей.
Персонализированная терапия приносит пользу малому количеству онкологических больных
Большинство больных раком получают одно и то же лечение, которое было проверено на тысячах пациентов. Но когда оно оказывается неэффективным, пациенты могут выбрать индивидуальный подход, который включает в себя идентификацию конкретных мутаций в опухоли и подбор нацеленных на них препаратов.
По мнению Калифано, мало кто из пациентов на самом деле извлекает пользу из такого подхода, потому что большинство опухолей не имеют поддающихся медикаментозному лечению мутаций, а те немногие, у которых они есть, часто не реагируют на лечение или быстро рецидивируют после первоначального ответа. Крупномасштабные исследования показали, что только 5-10% пациентов получают пользу, но у большинства из них в конечном итоге опухоль прогрессирует до лекарственно-устойчивой формы. Поэтому крайне необходимы альтернативные стратегии, какой является, например, нацеливание на онкоген BRAF с помощью ингибитора вемурафиниба, который обеспечивает краткосрочный ответ у пациентов с меланомой и мутациями в этом гене. К сожалению, рецидив происходит в течение нескольких месяцев, так что влияния на выживаемость практически не отмечается.
Калифано и его коллеги сосредоточились на другом подходе к терапии. Используя передовые математические и физические методы моделирования сложных биологических систем, включая молекулярные взаимодействия, реализующие биологическую логику клетки, исследовательская группа собрала данные из тысяч образцов опухолей, чтобы понять, как генетические мутации влияют на активность всех белков в злокачественной клетке. Безусловно, гены важны, потому что они представляют собой схему для создания белков, но именно белки управляют функциями в клетке, включая превращение нормальной клетки в раковую.
MR-блоки в конечном счете определяют судьбу клетки, хотя они сами редко подвергаются мутациям. Они необходимы и достаточны для поддержания раковых клеток практически во всех опухолях. Если представить главные регуляторы как узкое отверстие воронки, то получится, что верхняя часть воронки собирает эффекты всех генетических мутаций в клетке и передает их в это «горлышко».
Схематическое изображение того, как MR-блоки («бутылочное горло») направляют генетические изменения в клетке, инициируя программы, стимулирующие прогрессирование рака.
Будет ли более эффективным и действенным просто закрыть узкое отверстие воронки, нацелившись на один или несколько главных регуляторов, чем нацелиться на все мутировавшие белки, подаваемые в нее?
Блоки главного регулятора
Главные регуляторы уже были идентифицированы в нескольких конкретных раковых опухолях, и в новом исследовании осуществлялся их поиск в 20 различных типах рака, а также любого совпадения, которое они могут иметь при нескольких раковых заболеваниях.
Для достижения этой цели группа Калифано разработала вычислительный инструмент под названием Multi-Omics Master-Regulator Analysis (MOMA) для анализа экспрессии генов в опухолях. С помощью MOMA были обработаны почти 10 тысяч образцов тканей из коллекции Атласа генома рака Национального института рака.
Анализ выявил 407 главных регуляторов в различных раковых опухолях и обнаружил, что они организованы в 24 уникальных и тесно взаимосвязанных модуля, или блока главного регулятора (MR-блоки). Каждый MR-блок содержит только несколько главных регуляторов, работающих согласованно, чтобы контролировать определенные признаки поведения раковых клеток. Например, MR-block:2, наиболее часто активируемый блок в самых агрессивных опухолях, содержит 14 регуляторов клеточного роста, репарации ДНК, клеточного деления и клеточной пролиферации. Было обнаружено, что активация этого блока является предиктором плохих исходов при многих различных типах рака. Напротив, было обнаружено, что MR-блок:24 связан с воспалительными программами и иммунным ответом и, таким образом, является предиктором благоприятного исхода при меланоме.
В среднем в каждой отдельной опухоли активируются от двух до шести MR-блоков.
MR-блоки на мушке
Группа Калифано также продемонстрировала, что активность MR-блоков в клеточных линиях может быть модулирована лекарственными препаратами, благоприятно влияющими на поведение клеток при нескольких типах рака.
Нацеливание на MR-блоки, а не на отдельные мутировавшие белки, потенциально способно предотвратить развитие резистентности раковых клеток, поскольку отдельные MR-блоки охватывают эффект чрезвычайно большого числа потенциальных мутаций в лежащих выше звеньях регуляции. Другими словами, если лекарство нацелено на MR-блоки, клетке очень трудно избежать лечения. Для этого она должна репрограммировать себя, а это чаще всего, хотя и с некоторыми исключениями, приводит к гибели клетки.
Исследование показывает, что в будущем каждый случай рака может быть дифференцирован в зависимости от наличия специфических MR-блоков, а необходимые для их таргетирования препараты назначаются либо отдельно, либо в комбинации. Хорошая новость заключается в том, что опухоль должна аберрантно активировать и инактивировать многие генетические программы, чтобы выжить. Таким образом, даже нацеливание только на один из нескольких MR-блоков, вероятно, вызовет гибель раковых клеток.
Несмотря на то, что технология, позволяющая легко идентифицировать активированные MR-блоки в раковых клетках пациента, уже существует, лишь немногие лекарства были разработаны специально для их отключения. Исследовательская группа создала алгоритмы оценки способности существующих лекарств ингибировать или активировать отдельные MR-блоки. Например, уже существуют четыре одобренных FDA экспериментальных препарата, способных активировать MR-блок:14 при раке предстательной железы, которые резко снижает способность клеток мигрировать и метастазировать.
Лекарства, разработанные специально для поражения MR-блоков, потенциально могут превосходить по эффективности существующие методы лечения. В настоящее время ведется ряд совместных исследований, направленных на создание этого нового класса ингибиторов, несмотря на то, что до недавнего времени главные регуляторы считались в значительной степени «неатакуемыми» белками. Некоторые кандидаты на лекарства уже тестируются в доклинических и клинических исследованиях, и промежуточные результаты намного превзошли ожидания авторов.
Статья E.O.Paull et al. A modular master regulator landscape controls cancer transcriptional identity опубликована в журнале Cell.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Columbia University Irving Medical Center: Big Data Analysis Finds Cancer’s Key Vulnerabilities.