Коротко- и долгожители

Родиться баобабом

Александр Графодатский, Владимир Трифонов, «Наука из первых рук»

Зависть, возможно, это наимощнейший фактор биологической и социальной эволюции человека. Присядет он в тени, к примеру, баобаба и думу думает: «Когда наше племя пришло сюда, этот старый баобаб стоял, под ним сидел мой прапрадед, и прадед сидел, и дед, и отец. Вот теперь сижу я, и сын будет сидеть, и внук, и правнук. Потом все умрут, или племя уйдет, а дерево все будет жить? Обидно, да!». Завистливый интерес человечества к видам долгоживущим совершенно понятен: вдруг удастся узнать нечто, что позволит и нам жить дольше, как тот же баобаб. Именно поэтому большое внимание ученых привлекает огромное количество природных моделей как замедленного, так и ускоренного старения. И, как при изучении многих других биологических феноменов, чем дальше эти «модели» отстоят от привычных лабораторных животных, тем более удивительные способы решения проблемы старения они используют.

Чаще всего термин старение применяется для многоклеточных организмов. Считается, что большинство одноклеточных потенциально бессмертны, так как при размножении они делятся симметрично на два организма, идентичных родительскому. Однако в последнее время даже у некоторых бактерий были открыты процессы неравного деления. Так, обитатель пресноводных водоемов бактерия Caulobacter crescentus делится асимметрично, формируя одну крупную клетку, прикрепленную к субстрату, и мелкую, свободно плавающую в среде. Со временем первая «материнская» клетка замедляет процесс деления, выказывая признаки старения (Ackermann et al., 2003).

При размножении у пекарских дрожжей от крупной материнской клетки отпочковываются мелкие дочерние, причем сама материнская клетка, претерпев определенное число делений, погибает. Признаками старения дрожжевой клетки служат увеличение размера, потеря тургора (внутриклеточного давления), удлинение клеточного цикла, ослабление синтеза белка, накопление внехромосомной ДНК и др. (Clay and Barral, 2013). Интересно, что материнские клетки избирательно отдают своим «дочерям» более эффективные митохондрии (органеллы, ответственные за производство энергии в клетке).

У другого вида дрожжей – пивных – клетки делятся симметрично и потенциально бессмертны, но лишь в благоприятных условиях. При тепловом или окислительном стрессе в одну из дочерних клеток собираются все крупные нефункциональные агрегаты белков – такая клетка в последующем погибает (Coelho et al., 2013). Так что даже одноклеточные организмы могут служить важными природными моделями для исследования процессов старения.

У многоклеточных также есть потенциально бессмертные клетки – половые, а вот соматические клетки запрограммированы на смерть. Одной из важных черт старения у этих организмов является постепенная утрата стволовых клеток, которые способны к самообновлению и в ходе дифференцировки могут превращаться во все другие виды соматических клеток. Поэтому утрата стволовых клеток очень замедляет или делает невозможным обновление различных тканей.

Как стареет клетка

В настоящее время исследователи все больше задаются вопросом, как происходит старение на уровне одной клетки. Рассмотрим несколько важнейших механизмов, вовлеченных в этот процесс.

Во-первых, это нарушения первичной структуры и эпигенетического (не затрагивающего структуру) статуса геномной ДНК. Огромное количество как внешних, так и внутренних факторов влияют на геном, вызывая множество мутаций ДНК: точечные замены отдельных нуклеотидов, двухцепочечные разрывы, хромосомные перестройки (например, инверсии – поворот участка хромосомы на 180°), укорочение концевых (теломерных) районов хромосом и т.д.

Системы репарации (ремонта ДНК) позволяют успешно справляться со многими такими нарушениями – от надежности их работы зависит способность организма противостоять естественным повреждениям генома. Ослабление систем репарации неизменно ведет к сокращению продолжительности жизни. Особенно чувствительна к мутагенным процессам ДНК митохондрий, так как процессы репарации в этих клеточных органеллах ослаблены, к тому же для них характерны высокие концентрации активных форм кислорода и других опасных метаболитов.

Есть много генов, активность которых с возрастом закономерно меняется по причинам, связанным с эпигенетическими изменениями, в частности, с метилированием ДНК, которое препятствует считыванию с нее генетической информации. Так, на сегодня известно около 400 эпигенетических маркеров (сайтов CPG-динуклеотидов), уровень метилирования которых отражает процессы старения организма. У большинства таких генов значение этого показателя с возрастом растет, а их активность, соответственно, падает. К этой группе относятся, например, гены, отвечающие за формирование нервных синапсов и дифференцировку нейроэпителиальных клеток. У других генов уровень метилирования с возрастом, напротив, падает. Эти гены имеют отношение к дифференцировке лейкоцитов и метаболизму нуклеиновых кислот (Horvath, 2013; Thomson, von Holdt, Horvath et al., 2017 и др.).

В последнее время довольно большая роль в клеточном старении отводится таким эпигенетическим процессам, как модификация гистонов – обширного класса белков клеточного ядра, участвующих, в том числе, в упаковке нитей ДНК, а также метилирование (присоединение метильной группы (–CH3) без изменения нуклеотидной последовательности) ДНК (Han and Brunet, 2012).

Вторым важным механизмом старения является накопление белков с неправильной структурой. Агрегация неправильно свернутых белков с образованием амилоидов связана с развитием возрастных прогрессирующих нейродегенеративных расстройств, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона.

В-третьих, при клеточном старении изменяются сигнальные пути – молекулярные механизмы, обеспечивающие передачу сигналов внутри клетки. Например, так называемого каскада инсулина / инсулиноподобного фактора роста, который влияет на множество клеточных процессов, таких как энергетический обмен, ответ на стресс и др. Этот путь вовлечен в процессы клеточного старения у широкого круга организмов, включая кишечнополостных, круглых червей, насекомых и млекопитающих.

Что касается окислительного стресса, который, как показано в ряде работ, вносит значительный вклад в процессы старения, то здесь ситуация неоднозначна. Имеются экспериментальные данные, что небольшие «порции» окислительного стресса, получаемые в результате физических упражнений или импульсного голодания, напротив, тренируют антиоксидантные защитные механизмы. И, соответственно, ведут к увеличению продолжительности жизни.

Многоклеточные «кощеи»

Все многоклеточные организмы относятся к так называемым эукариотам – организмам с оформленным клеточным ядром. И даже среди этих высших организмов мы сталкиваемся с феноменом полного потенциального бессмертия, характерного для прокариотов (бактерий и архей).

Такие «кощеи бессмертные» встречаются у некоторых типов беспозвоночных животных, лишенных билатеральной симметрии. Например, у гидроидных полипов/медуз из рода Turritopsis. Представители вида Turritopsis dohrnii считаются бессмертными, потому что не проявляют признаков старения, связанных с возрастом. На «юношеской» стадии они представляют собой неподвижную форму – полип, а на следующей стадии полового размножения – свободно плавающую медузу. Самое удивительное, что после размножения эти организмы не умирают, а превращаются обратно в незрелых полипов. И такой цикл может повторяться многократно.

У этих многоклеточных животных всегда имеются стволовые клетки, способные дифференцироваться в клетки различных тканей и участвовать в регенерации любых органов. Вероятно, именно это и дает им бессмертие. Однако в процессе эволюции у более сложноорганизованных форм эта способность была утрачена, что, скорей всего, было связано с необходимостью бороться со злокачественным перерождением клеток в раковые.

При этом между сложностью организации и продолжительностью жизни прямых связей не обнаруживается. Так, если губки, одни из наиболее примитивных многоклеточных животных, живут до 15 тыс. лет, а киты, относящиеся к млекопитающим, лишь до 200 лет, то не слишком сложно устроенный круглый червь Caenorhabditis elegans вообще не имеет стволовых клеток и живет всего пару недель.

Вообще среди многоклеточных организмов встречаются самые разные, порой причудливые варианты. Например, членистоногие, самая многочисленная группа животных, со всеми их метаморфозами, личинками, куколками, гусеницами и имаго. Там много всего и разного, в том числе и в продолжительности жизни на каждой стадии развития. Или растения с их особой биологией. Именно деревья, многие из которых живут сотни и тысячи лет, дали название нашей статье в перифразе известной песни Владимира Высоцкого.

Но сегодня речь пойдет не о них. Ниже мы рассмотрим некоторые примеры из многообразия продолжительности жизни у позвоночных животных, к которым относится человек. Многие из этих видов уже стали или могут стать живыми «моделями» для детального изучения феномена старения, полезными применительно к долгожительству у нас с вами.

Среди позвоночных особым долгожительством отличаются рыбы. Чемпион среди них – гренландская полярная акула, суперхищник, который может дожить до 400 лет. Да и половозрелости представители этого вида достигают лишь к возрасту 150 лет. До 150 и более лет доживают приполярные морские окуни. Интересно, что все эти рыбы – живородящие. Сравнительно долго живут и многие другие виды акул, а также осетровые и сомы (50–150 лет). В то же время среди рыб есть виды, живущие лишь несколько месяцев, например, представители семейства нотобранхиевых и бычки.

Среди амфибий дольше всех (более 100 лет) живет протей – слепое хвостатое существо, обитающее лишь в холодных озерах и реках пещер на Балканах. Долгожителями среди рептилий являются черепахи (галапагосская черепаха достигает возраста 170 лет), крокодилы, продолжительность жизни которых более полувека, и комодский варан.

Относительно долго живет и большая часть видов птиц. Рекордсмены среди них – обитатель Австралии какаду инка, живущий более 80 лет, а также андский кондор (79 лет).

Среди уникального отряда яйцекладущих млекопитающих обращает на себя внимание ехидна, которая живет полвека – вдвое дольше утконосов. У сумчатых рекордсмены по долгожительству – вомбат и гигантский кенгуру, которые живут по 25–30 лет.

Среди афротерий – особого надотряда плацентарных млекопитающих, независимо сформировавшихся в Афро-Аравии, дольше всех живут виды, приспособившиеся к водному образу жизни (ламантины и дюгони), а также слоны, доживающие до 65 лет (к тому же число врагов у этих животных, в силу их размеров, также ограничено). Обращает на себя внимание и такая особенность слонов и сирен, как постоянная смена зубов на новые, т. е. сохранение высокой потенции клеток соответствующих тканей.

В эту группу входят также тенреки, небольшие, похожие на ежей животные, большинство которых изолированно обитают на Мадагаскаре еще с мелового периода. Было бы крайне интересно сравнить геномы, особенности клеточной дифференцировки и другие характеристики у этих видов, так как продолжительность жизни у них различается в шесть раз.

Среди неполнозубых достаточно долго живут ленивцы – более 40 лет. Большую часть жизни они проводят на деревьях, почти не двигаясь, а в случае надобности передвигаются со скоростью 1–3 м в минуту. Мозг у них без извилин, а пищеварительная система и мочевой пузырь устроены так, что потребность в удовлетворении естественных надобностей возникает лишь раз в неделю. Даже оцелоты и орлы-гарпии, способные добыть ленивцев на деревьях, нападают на них достаточно редко. Не жизнь, а именины сердца, мечта Диогена. А вот жизнь более активных наземных неполнозубых, муравьедов и броненосцев, почти вдвое короче.

Относительно недавно выяснилось, что киты суть парнокопытные животные, поменявшие опасную жизнь на суше на более комфортное и, следовательно, более долгое существование в морях и океанах. Именно среди китообразных мы отмечаем такой вид, как гренландский кит – рекордсмен по долгожительству среди млекопитающих (Moskalev et al., 2017).

Долго живут и бегемоты, ближайшие условно наземные родственники китов. Следует отметить, что они самые опасные для человека звери Африки. Именно при столкновении с бегемотами погибает гораздо больше людей, чем от зубов и когтей других видов. Недавно было обнаружено, что они способны полакомиться свежей (и тухлой) крокодилятиной, антилопятиной и львятиной. А уж потом мирно щипать травку по берегам болот и рек. Губами, так как зубы используют исключительно для кровавых драк и нападения на других животных.

Довольно долго живут непарнокопытные – лошади, носороги и тапиры, и лошадь, достигающая возраста под 60 лет, среди них лидирует.

Среди хищников долго живут ластоногие, сменившие опасную жизнь на суше на более комфортную в морях и океанах. А среди ластоногих дольше всех живет байкальская нерпа, сумевшая далеко уйти не только от наземных, но и морских хищников. Долго живут медведи, ну да и кто сможет возразить белому медведю в его желании пожить до сорока с хвостиком? Кошачьи в целом живут дольше собачьих.

Летучие мыши – группа, резко сменившая среду обитания и сказавшая «до свидания» всем наземным агрессорам. Рекордсмен по долгожительству – сибирская ночница Брандта, летучее существо весом меньше 10 г, которое может жить 40 лет. Но и большинство других видов рукокрылых живут много дольше, чем их насекомоядные предки и родственники.

А вот жизнь истинных насекомоядных насыщена (круглосуточный секс и еда), но очень коротка. В три раза дольше землероек (до 12 лет) жили ядовитые кубинский и гаитянский щелезубы, пока на острова их обитания не завезли кошек, собак и мангустов, истребивших этих животных практически полностью. Почти столько же могут прожить и ежи, к тому же имеющие хорошо известную естественную и эффективную защиту от нападений хищников.

Среди зайцеобразных вдвое дольше (аж до 18 лет!) по сравнению с пищухами и кроликами живут именно зайцы, в частности, заяц-беляк.

Рекордсмен среди грызунов – голый землекоп, со всеми его уникальными и многократно описанными особенностями активации множества генов, систем репарации и т. д. Однако следует помнить и то, что землекопы имеют особую форму «социальной защиты» своих колоний, с кастовым подразделением особей. Жизнь многих «колонистов» может быть короткой, окончившись в желудке змей, что, однако, дает другим особям возможность жить экстремально долго – ​свыше 30 лет, что является рекордом для мелких грызунов. Было бы крайне интересным в каждом исследовании особенностей организации и функционирования геномов и клеток голого землекопа сравнивать этот вид не только с мышью, но и с животными, гораздо более ему близкими. Например, с пескороями, жизнь которых существенно короче (около 11–15 лет).

Долго живут дикобразы с их колючками, белки, забравшиеся на деревья, и бобры, освоившие водную среду. И очень мало (2–4 года) живут виды самой многочисленной группы среди млекопитающих – мышевидных грызунов.

Как же обстоят дела с нами? Тупайи, близкие к древнейшим предкам приматов, и полуобезьяны живут заметно меньше, чем настоящие обезьяны. Максимальный возраст последних – около 40 лет. Человекообразные обезьяны, включая гиббонов, живут уже достаточно долго, около 60 лет. Очевидно, это и есть максимальный биологический возрастной ресурс для человека, при этом по последним оценкам средняя продолжительность жизни для нашего вида близка к 38 годам (Mayne et al., 2019). Последующие 60 лет нашей жизни, до достижения максимального зафиксированного возраста в 120 лет, очевидно, имеют «надбиологический» характер и опосредуются изменениями социальной структуры общества, достижениями медицины и т. д.

Является ли последнее благом, вопрос очень спорный. Природа поставила могучие барьеры для бесполезного, с биологической точки зрения, долгожительства. Прежде всего это онкопатология. Этот барьер существенно ограничивает и любые попытки «омоложения» и «улучшения» генома. Встроил стволовые клетки туда, где свои ткани исчерпали свой потенциал, либо отредактировал работу каких-либо генов – природа ответит тебе ростом раковых заболеваний. Не лезь в работающий механизм с кувалдой, не ломай то, что не ты построил.

Но пока человечество оставило его ученой биологической части объекты для исследования и сравнения, напрашиваются следующие выводы, по крайней мере для позвоночных животных. Долгожительство суть попытки определенных видов и групп резко уменьшить число своих врагов. С этой целью сухопутные предки китов, сирен и ластоногих отправились жить в океан; птицы и летучие мыши поднялись в воздух. Многие виды сами стали суперопасными существами (акулы, медведи, бегемоты) или резко увеличили свои размеры (например, слон), либо залезли на деревья, как приматы и белки. Или скрылись в недоступных пещерах и норах, как протей и голый землекоп, либо вообще «притворились ветошью», как ленивец. Отсюда понятно, что увеличение продолжительности жизни – одна из стратегий выживания видов. Но, очевидно, не лучшая.

Самая многочисленная группа среди млекопитающих, по сути «завоевавшая мир», это мышевидные грызуны, жизнь которых весьма коротка. Для того чтобы понять суть эволюционного успеха, достаточно сравнить количество и распространенность домовой мыши, уязвимой, подверженной всем возможным типам рака, очень недолго живущей, и распространенность и количество живущих особей у голого землекопа. Человек – единственный вид среди позвоночных, пытающийся реализовать обе стратегии выживания: быть одновременно и многочисленной мышью, и малочисленным «бессмертным» землекопом.

Литература

Ackermann M., Stearns S. C., Jenal U. Senescence in a bacterium with asymmetric division // Science. 2003. V. 300. N. 5627. P. 1920.
Clay L. and Barral Y. New approaches to an age-old problem // Curr. Opin. Biotechnol. 2013. V. 24. P. 784–789.
Coelho M., Dereli A., Haese A. et al. Fission yeast does not age under favorable conditions, but does so after stress // Curr. Biol. 2013. V. 23(19). P. 1844–1852.
Evdokimov A. N., Kutuzov M. M., Petruseva I. O. et al. Naked mole rat cells display more efficient excision repair than mouse cells // Aging-US. 2018. V. 10. N. 6. P. 1454–1473.
Han S., Brunet A. Histone methylation makes its mark on longevity // Trends Cell Biol. 2012. V. 22(1). P. 42–49.
Lewin H. A., Robinson G. E., Kress W. J. et al. Earth BioGenome Project: Sequencing life for the future of life // PNAS. 2018. V. 115. P. 4325–4333.
Lind A., Lai Y. Y., Mostovoy Y. et al. A high-resolution, chromosome-assigned Komodo dragon genome reveals adaptations in the cardiovascular, muscular, and chemosensory systems of monitor lizards // Nat. Ecol. Evol. 2019. V. 3(8). P. 1241–1252.
Moskalev A. А., Kudryavtseva A. V., Graphodatsky A. S. et al. De novo assembling and primary analysis of genome and transcriptome of gray whale Eschrichtiusrobustus //BMC Evol. Biol. 2017. V. 17(258). DOI: 10.1186/s12862-017-1103-z.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru