Недостающее звено между ресвератролом и сиртуином
Ресвератрол синтезируется многими растениями, однако обычно его ассоциируют с красным вином, так как наибольшее его количество содержится в кожуре красного винограда. Это соединение привлекло к себе огромное внимание, после того, как исследователи продемонстрировали, что оно активирует механизм, увеличивающий продолжительность жизни разных организмов, а также его способность предотвращать набор веса и развитие диабета у мышей, содержащихся на богатом жирами рационе.
Несколько занимающихся изучением ресвератрола ученых основали биотехнологическую компанию Sirtris, целью деятельности которой является борьба с возрастными заболеваниями, в том числе диабетом. В 2008 году международный фармацевтический гигант GlaxoSmithKline купил Sirtris за 720 миллионов долларов США.
Название Sirtris произошло от названия семейства белков сиртуинов, играющих важную роль в процессе старения, так как основатели компании были убеждены, что в основе действия ресвератрола, по крайней мере частично, лежит активация белка сиртуина 1 (Sirt1), и нашли несколько веществ, намного более эффективно стимулирующих работу сиртуина, чем ресвеатрол.
Однако впоследствии другая группа исследователей высказала сомнения по поводу правильности этого механизма действия и предоставила свидетельства в пользу того, что ресвератрол не активирует сиртуин 1 непосредственно, а более ранние результаты являются артефактом метода, использовавшегося для оценки активности белка. Если это действительно так, работа по идентификации и усовершенствованию препаратов, обладающих действием, сходным с действием ресвератрола, неизбежно столкнется с серьезными трудностями.
Похоже, что исследователям Национальных институтов здравоохранения США, работающим под руководством доктора Джея Чжуна (Jay H. Chung), наконец-то удалось найти недостающее звено в истории с ресвератролом. Они продемонстрировали, что ресвератрол действительно не оказывает прямого активирующего действия на сиртуин 1, а ингибирует определенные типы ферментов, относящихся к семейству фосфодиэстераз и участвующих в регуляции энергетического обмена клетки.
Предпосылкой для проведения нового исследования стало сделанное авторами наблюдение, согласно которому для проявления эффектов ресвератрола требуется фермент АМФ-зависимая киназа. Это совершенно не увязывалось с гипотезой, согласно которой ресвератрол непосредственно взаимодействует с сиртуином 1.
Исследователи методично проследили метаболическую активность клеток, обработанных ресвератролом, и установили, что его основной мишенью является фермент фосфодиэстераза-4 (PDE4) в клетках скелетных мышц. Ингибирование этого фермента под действием ресвератрола запускает в клетке каскад биохимических реакций, результатом одной из которых и является активация сиртуина 1.
Для подтверждения способности ресвератрола связываться с молекулами фосфодиэстеразы и подавлять активность этого фермента исследователи ввели мышам ролипрам – препарат, заведомо обладающей ингибирующим действием по отношению к фосфодиэстеразе-4. Результатом этого стало воспроизведение всех полезных эффектов ресвератрола, в том числе предотвращения вызываемого избыточным питанием ожирения, улучшения толерантности к глюкозе и повышения физической выносливости.
Доктор Чжун отмечает, что в натуральной форме ресвератрол взаимодействует не только с фосфодиэстеразами, но и с множеством других белков. Поэтому при использовании, особенно продолжительном, в качестве лекарственного средства, он может оказывать неизвестные на сегодняшний день побочные эффекты. Он также добавляет, что содержание ресвератрола в вине и других продуктах питания не настолько высоко, чтобы оказывать какое-либо полезное или вредное влияние на состояние здоровья. Используемая при проведении принесших убедительные результаты клинических исследований дозировка ресвератрола составляла примерно 1 г в день, что соответствует количеству соединения, содержащемуся примерно в половине кубометра красного вина.
Результаты последнего исследования также свидетельствуют о том, что избирательные ингибиторы фосфодиэстеразы-4 могут оказывать приписываемые ресвератролу положительные эффекты без потенциальной токсичности, связанной с взаимодействием этого соединения с другими белками. Один из известных ингибиторов фосфодиэстеразы-4, рофлумиласт, уже получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США как средство для лечения хронической обструктивной болезни легких.
В любом случае, полученные результаты указывают на то, что эффекты ресвератрола гораздо сложнее, чем считалось ранее. Поэтому необходимо проведение тщательно спланированных и контролируемых исследований, посвященных изучению механизмов действия этого перспективного соединения.
Статья Park et al. Resveratrol Ameliorates Aging-Related Metabolic Phenotypes by Inhibiting cAMP Phosphodiesterases опубликована в журнале Cell.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам National Institutes of Health:
NIH study uncovers probable mechanism underlying resveratrol activity.
03.02.2012