Ничего лишнего

Раковые клетки выдерживают химиотерапию без лишних мутаций

Кирилл Стасевич, Наука и жизнь (nkj.ru)

Химиотерапия не всегда избавляет от рака полностью. Нередко после лечения опухоль возникает снова, и причиной тому – отдельные клетки, которые оказались устойчивы к лекарствам. Их бывает не так много, и большинство из них, хотя и сумели пережить «химическую атаку», делиться уже не могут.

Тем не менее, некоторые устойчивые (или персистирующие) клетки ухитряются снова войти в клеточный цикл – или, проще говоря, начинают делиться, формируя новую опухоль. Можно предположить, что у таких клеток в своё время возникли особые мутации, которые позволили им выжить. Однако в последнее время появляется всё больше данных о том, что механизмы устойчивости могут быть не только генетическими, но и внегенетическими – то есть клетки ухитряются выжить без мутаций, без изменений в генетическом тексте.

Одну из таких работ (Oren Y, et al. Cycling cancer persister cells arise from lineages with distinct programs) недавно опубликовали в Nature сотрудники Института Броуда при Массачусетском технологическом институте. Они экспериментировали с клетками рака лёгких, которые стали злокачественными из-за мутации в гене эпидермального фактора роста (EGFR).

Если блокировать белок EGFR веществом под названием осимертиниб, клетки перестанут делиться и начнут умирать. Но если большинство разных клеточных линий (а все линии относились к раку лёгких с мутацией в EGFR) погибали от лекарства, то в 8% появлялись устойчивые клетки, а в 13% из этих восьми устойчивые клетки были ещё и способны к делению. Иными словами, устойчивые клетки появляются довольно рано и из особых клеточных линий (или, грубо говоря, групп) внутри опухоли.

Такие клетки на некоторое время избавляли от лекарства, а потом снова обрабатывали их ядовитой лечебной молекулой. Как оказалось, они снова стали чувствительными к лечению. Если бы своей устойчивостью к лекарству они были обязаны мутации, то мутация наверняка бы сработала снова – клетки стали бы устойчивы раз и навсегда. Отсюда исследователи сделали вывод, что механизм устойчивости к терапии не связан с изменениями в ДНК.

Понять, что это за механизм, удалось с помощью изощрённых методов, позволяющих проанализировать активность генов в отдельно взятой клетке. Выяснилось, что у устойчивых клеток резко усиливалась антиоксидантная защита. При обработке осимертинибом в клетках становится много реактивных форм кислорода – кислородных радикалов, агрессивных окислителей, которые портят клеточные биомолекулы. И чем активнее антиоксидантные системы, тем больше у клетки шансов выжить, и не просто выжить, но и продолжать делиться: у устойчивых клеток, которые перестали делиться, защитные системы работали слабее, чем у тех, кто не просто выдержал атаку лекарством, но и смог потом продолжать размножаться.

Одним из главных антиоксидантных генов оказался NRF2 – если в той или иной линии раковых клеток активность NRF2 искусственным образом повышали, то устойчивых клеток появлялось больше. Кроме того, у устойчивых клеток было больше окисленных жирных кислот. (Вероятно, клетки борются с окислительным стрессом, гася его с помощью жирных кислот и тем самым защищая от повреждения, например, ДНК). Можно предположить, что лекарства, подавляющие активность NRF2 или препятствующие окислению жирных кислот, помогут справиться с устойчивыми к химиотерапии раковыми клетками, причём раковыми клетками из разных опухолей.

Хотя разные вида рака могут возникать из-за разных мутаций, и лекарства против них используют тоже разные, авторам работы удалось показать, что устойчивость к терапии у клеток меланомы, рака груди и колоректального рака зависит от активности NRF2 и степени окисления жирных кислот. Похожие результаты получились не только в экспериментах на клеточных культурах, но и в опытах с мышами, у которых в лёгких формировалась опухоль с мутацией в гене EGFR, аналогичная человеческой.

Ещё раз напомним, что усиление антиоксидантной защиты происходило без специальных мутаций. Гены способны работать сильнее или слабее без изменений в ДНК, которая их кодирует, и вот у некоторых раковых клеток защитные гены работали активнее в силу каких-то случайных факторов.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru