От Алоиса Альцгеймера до наших дней
Болезнь Альцгеймера
Публикуем перевод текста нейробиолога Марка Мэттсона о болезни Альцгеймера. Оригинал читайте на сайте Serious Science.
Болезнь Альцгеймера – это специфический тип заболевания головного мозга, при котором у пациента возникают проблемы с кратковременной памятью. Например, больной может с трудом помнить, о чем он говорил даже в очень коротком разговоре, и зачастую повторяет то, что уже сказал чуть раньше. С развитием болезни возникают проблемы с циркадианными ритмами, долговременной памятью, а также могут проявиться агрессия и тревожное возбуждение. В конечном счете страдающие от болезни Альцгеймера плохо узнают даже близких членов семьи.
История исследований болезни Альцгеймера
Чуть больше чем сто лет назад в Германии жил психиатр, который наблюдал одну пациентку с потерей памяти. Ей было около 70 лет, и у нее начались проблемы с кратковременной памятью и возникла тревожность. Уже позже он изучил ее мозг под микроскопом вместе с патологоанатомом и заметил то, что сегодня мы называем амилоидными бляшками, – отложения амилоида в мозге. Того психиатра звали доктор Алоис Альцгеймер.
Мозг пожилого человека в норме (вверху) и при патологии, вызванной болезнью Альцгеймера (внизу), с указанием отличий. // commons.wikimedia.org
Стадии болезни Альцгеймера
На самой ранней стадии болезни Альцгеймера потеря кратковременной памяти почти не влияет на повседневную жизнь человека. У многих людей с возрастом возникают похожие проблемы с памятью, но болезни Альцгеймера у них нет. Из-за этого трудно понять, разовьется ли у конкретного человека болезнь Альцгеймера, так как проблемы с кратковременной памятью, особенно в пожилом возрасте, очень распространены – это называется «умеренные когнитивные расстройства». Чаще всего человек идет к неврологу и проходит тестирование когнитивных способностей, по результатам которого можно понять, есть ли у него симптомы умеренных когнитивных расстройств или нет. Он продолжает проходить такие тесты (обычно – каждый год): существует ряд тестов, которые предлагаются пациентам для проверки памяти и способностей к обучению. Если на протяжении 3–4 лет результаты становятся все хуже и хуже, это сигнализирует о том, что у человека развивается деменция. Пока затронута только кратковременная память, в течение нескольких лет пациенты смогут вести нормальную жизнь, но со временем болезнь прогрессирует, и им может понадобиться помощь, например, при вождении машины, потому что они могут забыть, куда или зачем они едут.
При переходе на промежуточную стадию у человека начинают появляться проблемы с чтением: через какое-то время он больше не может читать, поскольку не способен уследить за сюжетом. Он читает предложение, а потом еще три и к этому моменту уже забывает первое, которое прочитал всего минуту назад. Таким образом, становится тяжело подпитывать его интеллект, стимулировать мозг.
На промежуточной стадии больной нормально функционирует дома: может одеться, почистить зубы, поесть. Но ему нужен постоянный уход, поскольку его кратковременная память больше не работает. У него также могут развиться другие проблемы со здоровьем.
На самых поздних этапах больной может забыть, кто он, хотя он по-прежнему в состоянии узнавать знакомые лица. Он видит ваше лицо и улыбается, даже в самом конце жизни. Так что какие-то элементы долговременной памяти сохраняются и на поздних этапах развития болезни.
Самая распространенная причина смерти при болезни Альцгеймера – это бактериальная пневмония. Из-за поражения мозга у больных появляются проблемы с пережевыванием пищи, и они могут вдохнуть кусочки еды в легкие, тем самым вызвав бактериальную инфекцию легких. От ранних проявлений умеренных когнитивных расстройств до смерти обычно проходит не больше 10 лет. Постоянный уход обычно нужен в течение 2–4 лет.
Что происходит в мозге при болезни Альцгеймера
В головном мозге при этом умирают нервные клетки, но еще до этого перестают правильно работать связи между ними, синапсы: они слабеют и со временем исчезают. Если вы посмотрите под микроскопом на мозг человека, у которого была болезнь Альцгеймера, вы увидите, что в некоторых отделах мозга – например, гиппокампе, который очень важен для обучения и запоминания, – многие нейроны исчезли. Вы увидите скопления белков – амилоидов: они обычно производятся у всех нас, но в нормальном мозге человека, у которого нет болезни Альцгеймера – по крайней мере, у молодых людей точно, – амилоиды выбрасываются и не скапливаются в тканях. Перед смертью нервных клеток наблюдается и другая патология: внутри нервных клеток есть еще один белок – тау-белок, и он также накапливается и со временем нарушает способность нервных клеток к нормальному функционированию.
Амилоиды и болезнь Альцгеймера
Когда у человека возникают проблемы с кратковременной памятью и он идет к врачу провести тестирование когнитивных способностей и сделать нейровизуализацию, ему ставят диагноз «возможная болезнь Альцгеймера», если есть признаки, соответствующие нескольким определенным критериям. Причина этого в том, что примерно у 20–25% пациентов с такими симптомами нет амилоидов в мозге: отложения амилоида с самого начала считались определяющей характеристикой болезни Альцгеймера, поэтому у таких пациентов болезни Альцгеймера нет. У них точно так же умирают нервные клетки, возникают проблемы с памятью, но амилоидных отложений нет. Мы не знаем, что именно вызывает проблемы, но зачастую в мозге оказываются повреждены сосуды.
Бывают люди, например, за девяносто, у которых к моменту смерти мозг функционировал прекрасно, но, если посмотреть на него под микроскопом, мы увидим отложения амилоида. По-видимому, у некоторых людей нервные клетки устойчивы к вреду от амилоидных отложений. Нам очень интересны такие случаи, и мы пытаемся понять, как их нервные клетки уживаются с таким количеством амилоида в мозге. В моей лаборатории мы проводим на мышах эксперименты с лечебным голоданием и смотрим, как у них в мозге скапливается амилоид. Мы вводим им мутантный человеческий ген, который вызывает раннее развитие болезни Альцгеймера.
Раннее развитие наследственной болезни Альцгеймера
В очень небольшом проценте случаев болезни Альцгеймера – чуть меньше 5% – она вызвана генетическими мутациями. Для тех, кто унаследовал такой ген от родителей, характерно раннее развитие болезни, зачастую в 40–50 лет. В некоторых семьях симптомы болезни Альцгеймера проявляются уже в 35 лет.
Симптомы ранней болезни Альцгеймера невозможно отличить от обычной болезни Альцгеймера, которая развивается в 70–90 лет. Мы не знаем причин возникновения этих более частых, поздних случаев болезни Альцгеймера, но мы знаем, что многие случаи унаследованной болезни Альцгеймера, которая развивается необычно рано, вызваны мутацией генов, кодирующих белок-предшественник бета-амилоида и энзим пресенилин-1; увеличивается производство амилоида, который больше склонен к скапливанию в мозге.
Старение и другие факторы
В процессе старения с тканями нашего организма возникают две проблемы. Во-первых, нейроны не могут произвести достаточно энергии для поддержания своей работы. В нервной клетке есть органелла под названием «митохондрия»: она производит энергию. Очень рано, еще до того, как у пациентов начинаются проблемы с обучением и памятью, мы можем зафиксировать сниженный уровень энергии в нервных клетках. При нормальном процессе старения до какой-то степени это тоже происходит.
Во-вторых, производство и аккумуляцию амилоида провоцирует оксидативный стресс, то есть возникновение свободных радикалов, которые повреждают в клетке различные молекулы, в том числе белки, и мембраны. В моей лаборатории мы много работали над тем, как именно свободные радикалы подталкивают нейроны к дисфункции и дегенерации при болезни Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера и стиль жизни
Что касается рисков развития болезни Альцгеймера, ключевым фактором является «овощной» стиль жизни, когда люди физически неактивны, слишком много едят и не поддерживают интеллектуальную нагрузку. Оказывается, что, если не нагружать наше тело и мозг упражнениями или интеллектуальной деятельностью, судя по всему, нервные клетки в мозге становятся более восприимчивыми к связанному со старением стрессу, к сниженному уровню энергии.
Мы примерно понимаем, почему физические упражнения и интеллектуальная нагрузка могут защитить от болезни Альцгеймера. Все эти факторы – физическая, энергетическая и умственная нагрузка – повышают производство белков, которые называются «факторы роста нервов». Один из них – нейротрофический фактор роста нервов, и существует масса доказательств тому, что он играет важную роль в способности мозга к обучению и запоминанию. Нейротрофический фактор роста нервов может стимулировать образование новых синаптических связей. Кроме того, стиль жизни положительно влияет по меньшей мере на способность гиппокампа стимулировать нейрогенез, то есть производство новых нейронов из стволовых клеток.
Более того, по-видимому, аэробные упражнения вроде бега, плавания или велоспорта особенно полезны для мозга по сравнению с йогой или тяжелой атлетикой, хотя йога и медитация могут снижать уровень стресса. Некоторые исследования показывают, что у пожилых людей физические упражнения улучшили память и способности к обучению. Я знаю исследования, где людям в 70, даже 80 лет предлагали программу аэробных упражнений или просто растяжку – исследование проводилось несколько месяцев, и их когнитивные способности протестировали до и после эксперимента. У тех, кто выполнял аэробные упражнения, улучшилась память и способности к обучению, тогда как в контрольной группе, которая только занималась растяжкой, этого не произошло.
Однако все эти факторы не могут полностью защитить вас от болезни Альцгеймера: они могут только снизить риски или отложить начало заболевания.
Текущие исследования
Таким образом, мы исследуем лечебное голодание. В нашем исследовании мы работаем с людьми, у которых есть ожирение, но не диабет. Им примерно 55–70 лет, они стареют. У них наблюдается ожирение и инсулинорезистентность, предваряющая диабет. Мы делим их на две группы: первая группа голодает два дня в неделю, а вторая нет. Через два месяца после начала диеты мы тестируем их когнитивные способности и смотрим на активность нейронных сетей на МРТ. Основываясь на наших исследованиях животных, мы предполагаем, что будет положительная динамика. Затем берем у них спинномозговую жидкость и измеряем вещества, уровень которых, как мы показали, должен повышаться в мозге во время голодания. Мы также измеряем количество амилоида и тау-белков в этой жидкости.
Что касается исследований животных, мы много работаем над другими возможностями лечения. Например, есть препарат, который может стимулировать митохондрии, и предварительные данные показывают, что он работает. Его давным-давно использовали для лечения ожирения, и мы думаем, что, возможно, в будущем он потенциально сможет укрепить митохондрии в нервных клетках. Кроме того, на мышах мы показали, что физические упражнения могут увеличить число митохондрий в нервных клетках. Это интересно, поскольку очень похоже на процессы, происходящие в мышечных клетках: они укрепляются из-за физической нагрузки, и нервные клетки тоже укрепляются из-за физической нагрузки.
Дальнейшие направления исследований
Есть несколько очень важных вопросов, которые нам нужно лучше изучить. Во-первых, нам необходимо научиться каким-либо образом определять, разовьется ли у человека болезнь Альцгеймера, пока ему еще 50 лет: к тому моменту, когда начинают проявляться симптомы болезни, уже погибли миллионы нервных клеток. Несомненно, именно из-за этого лечение до сих пор не найдено: к тому моменту, когда появляются симптомы болезни, уже слишком поздно.
Очень много интереса проявляется к вопросу о том, возможно ли поместить в мозг новые нервные клетки – либо пересаживая стволовые клетки, либо пересаживая эмбриональные нейроны, которые вырастут и сформируют новые нейронные контуры. Оказывается, что в мозге больше глиальных клеток, чем нервных. Глиальные клетки поддерживают функционирование нервных клеток: они могут поставлять энергию, производить факторы роста нервов и так далее. Глиальные клетки при болезни Альцгеймера не умирают. Возможно, в будущем получится стимулировать глиальные клетки так, чтобы они сформировали нейроны, поскольку, в отличие от нервных клеток, глиальные клетки могут делиться. В нескольких лабораториях показали, что можно сделать из клеток кожи пациента стволовые клетки и добавить в них два-три гена, чтобы они стали нейронами, или превратить глиальные клетки в нейроны напрямую. Пока что все это делается только in vitro, но существуют технологии, которые позволят ввести человеку эти гены, стимулирующие глиальные клетки напрямую или косвенно, чтобы они сформировали в мозге нейроны. Сейчас это делается на животных моделях.
Так что, возможно, в будущем можно будет заменить погибшие нервные клетки. Если мы сделаем это на ранних стадиях болезни, мы сможем заменить клетки, поддерживающие кратковременную память, и долговременные воспоминания не будут затронуты. Таким образом, человек снова сможет формировать новые воспоминания. Это не научная фантастика: судя по тому, что мы знаем, в теории это возможно. Вопрос только в создании технологий и подходов, которые необходимы для безопасного проведения таких операций у людей.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru