Удаление «мусора» из ядер нейронов помогает при нейродегенеративных заболеваниях
Нейробиологи медицинского центра Джорджтаунского университета получили новые данные, опровергающие научную догму, описывающую механизмы развития двух фатальных нейродегенеративных заболеваний – бокового амиотрофического склероза и лобно-височной деменции, – и указывающие на потенциальную мишень для их терапии.
Авторы, работающие под руководством доктора Чабрела Мусса (Charbel E-H Moussa), установили, что проблемой, лежащей в основе обоих заболеваний, является неспособность внутриклеточной системы нейтрализации продуктов жизнедеятельности выводить и разрушать избыток белка TDP-43 из ядер нейронов.
TDP-43 – это ядерный белок, регулирующий транскрипцию тысяч генов. При боковом амиотрофическом склерозе и лобно-височной деменции ген TDP-43, как правило, мутирован или гиперэкспрессирован. До сих пор специалисты придерживались мнения, что содержащие белковый продукт этого гена включения в цитоплазме нейронов запускают патологические механизмы при боковом амиотрофическом склерозе и лобно-височной деменции.
Однако авторы установили, что после выведения из ядра в цитоплазму этот белок разрушается и не причиняет вреда клеткам. В то же время при чрезмерной продукции TDP-43 в ядре клетка не может справиться с выведением его агрегатов в цитоплазму, а их накопление в ядре приводит к нейродегенерации. При боковом амиотрофическом склерозе это происходит в двигательных нейронах, что проявляется нарушениями двигательной функции, а при лобно-височной деменции – в нейронах лобной доли головного мозга, что ведет к развитию слабоумия.
В течение продолжительного времени доктор Мусса занимался изучением белка паркина (parkin), нарушения функционирования которого характерны для семейных форм болезни Паркинсона. На основании результатов более ранних работ Мусса сформулировал гипотезу, согласно которой паркин может выводить токсичные фрагменты бета-амилоида, накапливающиеся в клетках мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. Более того, он разработал метод генной терапии, заключающийся во введении в ядра нейронов гена, кодирующего паркин. Ранее в экспериментах на грызунах этот подход продемонстрировал эффективность в отношении выведения бета-амилода, начинающего накапливаться в нейронах мозга.
В рамках последней работы Мусса и его коллеги на двух животных моделях продемонстрировали, что описанный генотерапевтический подход замедляет прогрессию бокового амиотрофического склероза, ассоциированного с накоплением белка TDP-43. Это проявляется улучшением двигательных функций и увеличением продолжительности жизни животных.
По словам авторов, паркин присоединяет к содержащемуся в ядре избыточному TDP-43 молекулы белка убиквитина – «черной метки», обеспечивающей выведение в цитоплазму и разрушение поврежденных или ненужных белков. Это предотвращает повреждение ядра и нарушение регуляции работы генов. В ближайшем будущем исследователи планируют проверить, окажет ли аналогичный эффект введение препарата, стимулирующего активность паркина.
Статья Michaeline L. Hebron et al. Parkin ubiquitinates Tar-DNA binding protein-43 (TDP-43) and promotes its cytosolic accumulation via interaction with histone deacetylase 6 (HDAC6) опубликована в Journal of Biological Chemistry.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Georgetown University:
Removing protein 'garbage' in nerve cells may help control 2 neurodegenerative diseases.
26.12.2012