Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • TechWeek
  • Биомолтекст2020
  • vsh25

Мыши с «очеловеченной» печенью помогут в разработке лекарств

Исследователи медицинской школы Стэнфордского университета, работающие под руководством профессора Гэри Пелтца (Gary Peltz), использовали генетически модифицированных мышей, печень которых частично состоит из человеческих клеток, для изучения метаболизма экспериментального препарата клемизол (clemizole), предназначенного для лечения гепатита С, первый этап клинической разработки которого начнется уже в ближайшее время. Этот подход позволил оценить значимые аспекты поведения препарата в организме человека, в том числе его взаимодействие с другими лекарственными средствами, а также профиль основных продуктов расщепления (метаболитов), намного точнее, чем позволяют современные методы тестирования на животных.

По словам профессора Пелтца, нередко экспериментальные препараты, демонстрирующие превосходные результаты в доклинических исследованиях на животных моделях, с треском проваливаются уже на первых этапах клинических исследований. Это происходит из-за непредвиденных проблем безопасности. Часто причиной является даже не сам препарат, а один из его метаболитов.

Еще одной проблемой, затрудняющей разработку лекарственных средств, являются непредвиденные межлекарственные взаимодействия. Препарат может продлевать или усиливать действие другого препарата, например, посредством влияния на его метаболизм. Учитывая то, что больше 30% людей в возрасте старше 57 лет принимают параллельно по 5 и более лекарственных средств, этим аспектом нельзя пренебрегать.

Анализируемый препарат клемизол широко применялся в 50-60 годах прошлого столетия в качестве антигистаминного средства. Причиной отказа от клемизола стало появление более эффективных препаратов, а также его склонность к накоплению в печени, что не является достоинством для препарата общего назначения. Позже исследования показали, что клемизол обладает весьма полезным качеством – он блокирует репликацию неизлечимого на сегодняшний день вируса гепатита С.

Клемизол безопасен и стоит совсем недорого. Однако он был одобрен еще до того, как вступили в силу современные требования к тестированию новых лекарственных средств, поэтому о метаболизме этого препарата и его взаимодействиях с другими лекарствами в условиях человеческого организма известно очень мало.

В настоящее время до начала клинических исследований переносимость всех новых препаратов и их способность вызывать побочных эффекты изучается в тщательно спланированных экспериментах на животных, таких как грызуны. Однако мышиная печень метаболизирует химические соединения не так, как человеческая. Расщепление одного и того же препарата разными комплексами печеночных ферментов приводит к появлению разных метаболитов или разных концентраций одних и тех же метаболитов.

Ранее предпринимались попытки решить эту проблему путем создания так называемых химерных мышей с «гуманизированной» печенью. Для этого ткань печени животных, по крайней мере частично, заменяли человеческими гепатоцитами. Апробированные методики подразумевали введение токсинов или создание генетических дефектов, приводящее к частичному уничтожению собственной печени животных. Однако запускаемые такими вмешательствами стойкие нарушения функционирования органа затрудняли приживление и рост человеческих клеток или вызывали сомнения по поводу адекватности результатов изучения метаболизма препарата.

Стэнфордские ученые, совместно с японскими коллегами из Центрального института экспериментальных животных, подошли к решению этого вопроса по-иному. В 2011 году они создали генетически модифицированных мышей, печень которых можно гуманизировать, не запуская необратимый процесс токсического повреждения. Таким животным вводят краткодействующую нетоксичную дозу препарата, избирательно запускающего процессы самоуничтожения клеток печени. Имплантированные после выведения препарата из организма человеческие гепатоциты приживаются и участвуют в восстановлении структурно и функционально полноценной печени. В результате сохранившиеся мышиные клетки продолжают продуцировать мышиные метаболиты, тогда как человеческие клетки продуцируют человеческие метаболиты.

Степень «гуманизации» печени таких химерных мышей определяют по концентрации в крови человеческой версии белка альбумина, а разработанный учеными математический алгоритм позволяет с высокой степенью точности вычислять, какие метаболиты и в каком количестве продуцируются мышиными и человеческими клетками.

Авторы изучили метаболизм клемизола в организме человека, а также в организме мышей нескольких обычных линий. Метаболические профили препарата были практически аналогичны для всех линий мышей, однако они значительно отличались от наблюдаемого в крови 10 человек, принявших участие в исследовании. Тогда как в крови человека общее количество клемизола и его метаболитов более чем на 50% было представлено одним единственным метаболитом М1, в крови обычных мышей М1 выявлялся лишь в следовых количествах.

Однако при введении препарата химерным животным М1 продуцировался в их организме в количествах, примерно пропорциональных доли входящих в состав печени человеческих клеток. Более того, оказалось, что М1 обладает противовирусной активностью, являющейся компонентом общей противовирусной активности клемизола в организме человека. При изучении активности препарата на обычных мышах этот факт был бы неизбежно упущен.

После этого исследователи проверили пригодность химерных мышей для изучения потенциальных взаимодействий клемизола и других препаратов. Для этого они выбрали препарат ритонавир, вступающий во взаимодействие с метаболическим ферментом, играющим важную роль в расщеплении многих соединений в организме человека. Сначала химерным мышам ввели клемизол, а впоследствии – комбинацию клемизола и ритонавира. Оказалось, что одновременное введение ритонавира увеличивало концентрацию клемизола в крови животных и продлевало период сохранения его повышенной концентрации. Пилотное клиническое исследование с участием трех добровольцев подтвердило способность ритонавира увеличивать концентрацию клемизола в крови человека.

Результаты исследования свидетельствуют как о перспективности новой мышиной модели, так и о клиническом потенциале клемизола. Период полураспада этого препарата в организме обычных мышей составляет всего 15 минут, поэтому результатом его тестирования с помощью традиционного метода вполне мог бы стать вывод о нецелесообразности клинического применения препарата, который необходимо принимать 10-20 раз в день. Более того, если бы основной метаболит клемизола М1 был токсичен для человека, эксперименты на мышах не позволили бы выявить этот побочный эффект. С другой стороны, если бы какой-то из мышиных метаболитов препарата, не продуцируемый в организме человека, обладал токсичностью для животных, это послужило бы основанием для отказа от его дальнейших исследований.

Результаты работы в ближайшее время будут опубликованы в online версии журнала Annals of Neurology.

Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Stanford University School of Medicine:
Mice with 'humanized' livers improve early drug testing, scientist show.

06.11.2012

назад

Читать также:

Друзья и враги лабораторных животных

Мы находимся на территории животноводческой фермы, поддерживающей поголовье лабораторных мышей, крыс и хомяков…

читать

Генетически модифицированные крысы с человеческими болезнями

Новый метод создания генетически модифицированных крыс предоставляет огромные преимущества для изучения наследственно обусловленных болезней и других биомедицинских исследований.

читать

Новые лекарства: без опытов на животных не обойтись

Создание каждого нового лекарства стоит жизней многим животным. Но как этого избежать, пока неясно.

читать

100 лет лабораторной мыши

Первая инбредная линия мышей была получена в 1909 году. Джексоновская лаборатория по-прежнему остается лидером в выращивании лабораторных мышей: сейчас она ежегодно поставляет около двух миллионов животных в научные учреждения всего мира.

читать

«Гормон голодания» значительно увеличивает продолжительность жизни

Гиперпродукция «гормона голодания» (фактора роста фибробластов-21) увеличивает продолжительность жизни трансгенных мышей, не влияя на ее качество. Осталось только устранить побочные эффекты: сниженную плотность костей и женское бесплодие.

читать

Генетически модифицированные саперы не ошибаются ни разу

Выступая в качестве саперов, генетически модифицированные мыши могут спасти жизнь многим солдатам.

читать