Дело о базальноклеточной карциноме

Ученые МГУ выяснили, как возникает рак кожи

Пресс-служба МГУ

Международная группа ученых при участии исследователей из МГУ имени М.В.Ломоносова выяснила, какие мутации отвечают на формирование наиболее часто встречающейся разновидности рака кожи. Результаты работы были опубликованы в журнале Nature Genetics (Bonilla et al., Genomic analysis identifies new drivers and progression pathways in skin basal cell carcinoma).

Базальноклеточная карцинома (БК, базалиома) – самый распространенный и пятый по стоимости лечения тип рака (на его долю приходится до 90% всех эпителиальных немеланомных новообразований). Среди факторов риска – генетические нарушения, наличие веснушек, рентгеновское и радиоактивное излучение, ожоги, применение препаратов, подавляющих иммунитет (например, при трансплантации органов).

Примеры базалиом. Фото: Сергей Николаев, Université de Genève

«В данной работе международный коллектив авторов обнаружил, что более чем в 80% случаев БК содержит мутации в генах, приводящих к образованию других типов рака, которые ранее не были ассоциированы с БК. Эта находка указывает на механизмы устойчивости БК к противораковой терапии и открывает возможность для новых клинических испытаний», – поясняет соавтор работы Владимир Сеплярский, младший научный сотрудник факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ имени М.В.Ломоносова.

Сверхзвуковой еж и компания

Среди генов и соответствующих им белков, мутационные поломки которых вызывают рак, в «деле о базальной карциноме» фигурируют элементы сигнального каскада Sonic Hedgehog (Hh). Hh определяет раздачу ролей клеткам в ходе эмбрионального развития и их последующего «самоопределения», а также появления у тканей и органов левосторонней или правосторонней ориентации.

В нормальных условиях сигнальный каскад Sonic Hedgehog запускается одноименным сигнальным белком. Впервые обнаруженный у дрозофилы, ген Sonic Hedgehog, выключение которого делало зародыши этих плодовых мушек похожими на шипастые шары, был действительно назван в честь сверхзвукового синего ежика Соника из серии комиксов и видеоигр.

Ген Sonic Hedgehog (слева) и ежик Соник из серии комиксов и видеоигр.

В 90% базалиом таятся мутации в генах – элементах сигнального пути Sonic Hedgehog, которые приводят к его активации без участия «ежа-регулировщика». К ним относятся рецептор PTCH1 и погруженный в мембрану клетки белок SMO, передающий транскрипционному фактору Gli «команду» белка Hedgehog включать синтез белка с генов. Вместе с ними на «скамье подсудимых» в более чем половине опухолевых клеток оказывается «сломанная» версия гена TP53, в нормальном состоянии подавляющего формирование опухоли и отдающего клеткам с дефектной ДНК приказ «совершить самоубийство» путем апоптоза.

Саботаж лечения: кто за этим стоит?

Подавление белка SMO препаратом под названием висмодегиб нейтрализует последствия поломки в цепочке взаимодействий, находящейся под контролем гена Sonic Hedgehog. Благодаря этому препарату команды «главаря» не доходят до подчиненных, и стопорится работа всей цепочки: так, вытаскивая одну из первых в ряду костяшек домино, можно предотвратить падение остальных.

Однако в 50% случаев опухолевая ткань либо не реагирует на медикаментозное лечение, либо вырабатывает к нему устойчивость. В одной половине таких осложнений виноваты мутации в белке SMO, которые препятствуют взаимодействию висмодегиба и SMO, однако в другой половине причина не ясна.

Поэтому ученые обратили внимание на то, что 80% базальноклеточных карцином имеют мутации в генах, связанных с развитием других типов рака, в том числе и гораздо более опасных, как, например, меланома.

Вслед за выявлением этих онкогенных мутаций ученые подтвердили экспериментально активирование соответствующих раковых путей. Одно из наблюдений, сделанных в исследовании, заключается в том, что выявленные мутации особенно часто встречаются в подгруппе агрессивных базалиом.

«Мы изучали особенности мутационного процесса, происходящего в клетках базальноклеточной карциномы. Более 100 раковых экзомов (часть генома, состоящая из кодирующих белки последовательностей ДНК) позволяют не только узнать, какие гены являются причиной данного рака, но и исследовать, в результате каких процессов накапливаются мутации (большая часть из которых даже в раковых образцах не влияет на развитие рака). Мы сравнивали мутационный профиль базальноклеточной карциномы с другим раком – меланомой, также вызванным ультрафиолетовым излучением. В результате наших анализов удалось заключить, что окислительный стресс и УФ играют более значимую роль в мутагенезе базальноклеточной карциномы», – рассказывает Владимир Сеплярский.

Криминогенные схемы

Чтобы поймать на месте преступления остальных «сообщников» в этой почти детективной истории, биологи проанализировали 293 образца опухолевой ткани от 236 пациентов. 30 образцов принадлежали больным с синдромом Горлина (генетическим заболеванием, резко повышающим вероятность возникновения множественных базалиом на теле). В числе образцов также были 23 устойчивых к действию висмодегиба и 259 не подвергавшихся лечению этим препаратом.

Ученые сравнили мутации в базалиомах, меланомах, опухолях Вильсона (рак почки, чаще всего формирующийся на первом-третьем году жизни) и других типах рака, в возникновении которых, возможно, «замешан» ген Sonic Hedgehog и его «сообщники» из того же сигнального пути.

Расследование показало: из 387 генов, оказавшихся в «списке подозреваемых», несколько действительно могут способствовать возникновению базальноклеточной карциномы и выработке устойчивости опухоли к лечению. В числе их – гены, формирующие путь Hippo-YAP, а не только относящиеся к пути, контролируемому геном Sonic Hedgehog, на который раньше ложилось почти все бремя ответственности. Также в образцах базальной карциномы были превышены показатели по содержанию белка N-Myc, что в данном случае вызвано точечной мутацией (заменой одного нуклеотида – «буквы» ДНК) в участке МВ1. В других типах опухолей, где белок N-Myc в повышенной концентрации был «пойман на месте преступления» ранее, причиной этого становилась мутация, вызывающая многократное увеличение числа копий гена MYCN.

По словам Владимира Сеплярского, «эта работа представляет собой поворотный момент в понимании молекулярных механизмов возникновения и развития базальной карциномы. Знания о подверженности клеток БК окислительному стрессу могут дать толчок к применению другого типа противораковой терапии к базальноклеточной карциноме».

Кроме того, как пояснил автор исследования, результаты работы показывают, какие мутагены влияют на повреждение ДНК в клетках кожи.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
 11.03.2015