Найдены генетические причины трех редких заболеваний
Каримат Асадулаева, PCR.news
Редкие заболевания встречаются с частотой менее 1 случая на 2 000 человек. Но в общей совокупности — уже у 1 человека из 20. В менее половины случаев ясна генетическая причина редких заболеваний. Это значительно усложняет подбор эффективной терапии, а также консультирование родственников, так как невозможно определить риск развития подобных состояний у других членов семьи.
Чтобы больше узнать о редких заболеваниях, ученые из Школы медицины Икана центра Маунт-Синай и коллабораторы проанализировали данные полногеномного секвенирования 77 539 образцов и создали базу данных Rareservoir для удобства использования информации.
В основу работы легли данные, полученные при работе над проектом 100 000 геномов, в ходе которого провели полногеномное секвенирование образцов 34 523 пациентов с редкими заболеваниями и 43 016 их здоровых родственников. Данные доступны на веб-портале Genomics England Research Environment.
Авторы считают, что наиболее удобный способ работы с данными подобного рода — реляционная база данных, в которой не только собрана информация, но и показаны связи. Однако вместить в подобную базу весь массив полученных данных невозможно. Решение заключалось в том, чтобы включить в базу данные, характеризующие только генотипы, которые соответствуют редким вариантам, оказывающим значительное влияние на риск возникновения редких заболеваний. В результате ученые создали базу Rareservoir, в которой хранятся генотипы, соответствующие вариантам, для которых частота минорного аллеля (minor allele frequency) составляет менее 0,1%.
Кроме того, был создан дополнительный пакет программного обеспечения под названием «rsvr», который позволяет проводить сравнение с другими базами данных, такими как gnomAD и Sequence Ontology.
Rareservoir содержит информацию о 11,9 млн редких экзонных и сплайсинговых однонуклеотидных вариантов (SNV) и коротких вставок или делеций (indels), влияющих на канонические транскрипты белок-кодирующих генов в Ensembl v.104. Полученная база данных стала инструментом для поиска новых геномных ассоциаций.
Используя байесовский статистический метод BeviMed, исследователи выявили ряд ассоциаций, которые сравнивали с уже известными ассоциациями, доступными в базе данных PanelApp. В результате они выявили 241 известную и 19 ранее не идентифицированных ассоциаций. С помощью экспериментальных и биоинформационных подходов, а также анализируя подобные случаи в других странах, исследователям удалось выявить три наиболее значимые ассоциации.
Так, ученые нашли подтверждение того, что потеря функции гена ERG, ответственного за регуляцию экспрессии генов эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, приводит к первичной лимфедеме (патологическому отеку конечностей). Изменения в гене PMEPA1 приводят к синдрому Лойса–Дитца, который характеризуется поражением соединительной ткани, появлением аневризм (выпячивания) аорты, расщеплением неба и язычка и гипертелоризмом (широким расположением глаз). Также авторы подтвердили, что потеря функции в гене GPR156 приводит к врожденному нарушению слуха.
Возможно, более глубокое понимание причин развития редких заболеваний позволит ускорить процесс создания панелей для диагностики этих состояний, а также эффективной терапии. Rareservoir может стать удобным помощником в изучении генотипов людей с редкими заболеваниями. А эффективность его применения авторы продемонстрировали, используя на практике для определения новых ассоциаций.
Источник: Daniel Greene, et al. Genetic association analysis of 77,539 genomes reveals rare disease etiologies. // Nature Medicine
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru