Предиктор расстройств психики
Биполярное расстройство – это тяжелое наследуемое нарушение настроения, которое поражает примерно 1% населения и часто начинается во взрослом возрасте. Препараты лития – основное средство лечения биполярного расстройства, одобренное полвека назад. К сожалению, они помогают не всем пациентам и имеют выраженные побочные эффекты. В поиске лучших методов лечения прогресса за это время практически нет, отчасти потому, что ученые не до конца понимают, как возникает биполярное расстройство и как именно литий устраняет его симптомы.
Генетическое исследование Центра Стэнли психиатрических исследований при Институте Брода Массачусетского технологического института и Гарвардского университета с участием тысяч людей, страдающих биполярным расстройством, показало новое понимание основ этого заболевания. Группа определила варианты гена AKAP11 в качестве важного фактора риска как биполярного расстройства, так и шизофрении. Полученные результаты помогут понять механизм действия лития, поскольку известно, что белок AKAP-11 задействован в сигнальном пути, на который нацелен литий.
Исследователи сотрудничали с коллегами по всему миру в рамках Консорциума биполярного экзома, чтобы выявить различия в ДНК и обнаружить те из них, которые оказывают наибольшее влияние на риск заболевания. Они начали со сравнения экзомов, или белок-кодирующей части генома, примерно 14000 здоровых добровольцев и 14000 человек с биполярным расстройством. Люди с этим заболеванием с большей вероятностью несли варианты генов, которые приводили к аномально усеченным, дисфункциональным белкам. Некоторые из этих вариантов были в генах, связанных с риском развития шизофрении – еще одного тяжелого психического заболевания, которое часто начинается в подростковом или молодом возрасте.
Затем группа включила в анализ результаты ранее проведенного крупного исследования консорциума Schizophrenia Exome Sequencing Meta-analysis (SCHEMA) с участием 24000 человек с шизофренией и сравнила последовательность генома у тех, кто страдал обоими этими состояниями, с последовательностью генома здоровых добровольцев. Этот масштабный анализ выявил редкие варианты дисфункционального белка AKAP11, которые повышают риск заболевания в несколько раз, что делает его самым сильным генетическим фактором риска биполярного расстройства на сегодняшний день.
Белковый продукт гена AKAP11 взаимодействует с другим белком, кодируемым геном GSK3B, который в свою очередь является молекулярной мишенью лития и потенциальным механизмом его эффективности при лечении биполярного расстройства. Таким образом, это открытие дает новые подсказки о влиянии лития на организм, которые могут пролить свет на его механизм действия и привести к выявлению других терапевтических мишеней.
Чтобы изучить молекулярные и поведенческие эффекты AKAP11, исследователи Центра Стэнли в настоящее время создают клеточные и животные модели, несущие измененную форму гена. Усеченные варианты эффективно отключают одну копию гена в геноме, потенциально сокращая количество белка AKAP-11 вдвое. Модели, несущие подобные генетические варианты и характерные белковые изменения, легче создать в лаборатории, чем модели с более распространенными вариантами, связанными с заболеванием, которые встречаются в некодирующих частях генома и которые оказывают неясное влияние на функцию белка. Впервые ученые смогут использовать исследовательские модели, несущие гены, которые, как было обнаружено, явно повышают риск биполярного расстройства у людей.
Исследователи также изучают, может ли AKAP-11 или один из его молекулярных партнеров служить биомаркером данного заболевания и помогать в диагностике или прогнозе эффективности конкретной терапии у отдельных пациентов.
Статья D.Palmer et al. Exome sequencing in bipolar disorder reveals shared risk gene AKAP11 with schizophrenia опубликована в журнале Nature Genetics.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Broad Institute: Researchers find first strong genetic risk factor for bipolar disorder.