Принуждение к самоубийству

Митохондриальный белок может стать мишенью препаратов,
индуцирующих апоптоз раковых клеток

LifeSciencesToday по материалам IRB: A protein that can mean life or death for cells

Каждая клетка любого организма имеет датчик, оценивающий состояние ее внутренней среды. Эта «тревожная кнопка» находится в эндоплазматическом ретикулуме, способном «ощущать» клеточный стресс и инициировать реакции либо спасающие клетку, либо приводящие к ее смерти. Группа ученых из Института биомедицинских исследований (Institute for Research in Biomedicine, IRB), Барселона, установила, что белок митофузин 2 (Mitofusin 2, Mfn2) играет важнейшую роль в правильной оценке уровня стресса, и его активность является залогом того, что намеченные цели – апоптоз или восстановление – будут гарантировано достигнуты.

Исследователи описывают некоторые из молекулярных механизмов, связывающих Mfn2 со стрессом эндоплазматического ретикулума, в научном журнале EMBO Journal, издаваемом Европейской организацией молекулярной биологии – European Molecular Biology Organization (Munoz et al., Mfn2 modulates the UPR and mitochondrial function via repression of PERK).

На удаление Mfn2 в условиях клеточного стресса эндоплазматический ретикулум отвечает гиперактивацией путей репарации. При этом он функционирует хуже, снижая способность клеток преодолевать стресс и в меньшей степени содействуя апоптозу.

«При удалении Mfn2 пути ответа клетки на стресс полностью нарушены», – комментирует результаты исследования его руководитель Антонио Сорсано (Antonio Zorzano), координатор программа молекулярной медицины IRB и руководитель группы гетерогенных и полигенных заболеваний, профессор кафедры биохимии и молекулярной биологии Школы биологии Барселонского университета (Universitat de Barcelona).

Mfn2 – митохондриальный белок, дефицит которого связан с диабетом. В своей более ранней публикации в Proceedings of the National Academy of Sciences группа профессора Сорсано продемонстрировала, что без Mfn2 ткани становятся устойчивыми к инсулину, что характерно для диабета и так называемого метаболического синдрома. В данном исследовании установлено, что лишенные Mfn2 клетки испытывают и более выраженный стресс эндоплазматического ретикулума.

Эндоплазматический ретикулум клетки с белком Mfn2 (слева) и без него.
Справа: ЭР образует везикулы, указывающие на полную дезорганизацию органеллы
и неспособность адекватно реагировать на клеточный стресс. (Фото: JP Муньос)

Исследование посвящено изучению взаимосвязи между эндоплазматическим ретикулумом и митохондриями и показывает, что изменения в митохондриях, вызванные потерей белка Mfn2, непосредственно влияют на его функцию.

«Мы показали важность Mfn2 для жизнеспособности клеток и его связь со многими, в дополнение к диабету, болезнями, такими как нейродегенерация, рак, сердечно-сосудистые заболевания», – поясняет первый автор статьи постдокторант Хуан Пабло Муньос (Juan Pablo Munoz).

«Тот факт, что мы можем модулировать реакцию клетки на повреждение, используя Mfn2, делает дальнейшее изучение терапевтического потенциала этого белка очень перспективным направлением», – считает Муньос.

Опухолевые клетки не подвергаются апоптозу так, как это происходит с нормальными клетками, и неконтролируемо пролиферируют.

«Уже замечено, что в раковых клетках уровень Mfn2 низок, и если бы нам удалось повысить его, мы бы придали дополнительный импульс индукции апоптоза», – продолжает ученый.

Учитывая это, несколько исследовательских групп уже опубликовали статьи, в которых повышенная экспрессия Mfn2 рассматривается как фактор индукции апоптоза.

Чтобы доказать значимость Mfn2 в качестве терапевтической мишени, исследователям теперь нужно найти низкомолекулярное соединение, модулирующее его экспрессию в животных клетках.

«Наша работа по Mfn2 является доказательством концепции, и в опубликованной нами статье подчеркивается важность этого митохондриального белка для нормального состояния клетки», – заключает профессор Сорсано.

Одной из ближайших задач его группы является обеспечить финансирование дальнейших исследований. Ученые планируют провести масштабный скрининг молекул, обладающих способностью модулировать экспрессию Mfn2, и проверить их эффект в экспериментах на мышах.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
30.09.2013