Маниакально-депрессивные мыши

Ученые вывели мышей с моделью биполярного расстройства

Елизавета Ивтушок, N+1

Ученым впервые удалось вывести мышей с моделью биполярного аффективного расстройства. Для этого они создали генномодифицированных животных, в пирамидальных нейронах мозга которых удалили анкирин-G – белок, отсутствие или мутация которого связана у людей с риском возникновения биполярного расстройства. Ученые обнаружили у выведенных мышей все симптомы психического расстройства: приступы маниакального поведения и депрессию, вызванную стрессом. Статья опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Биполярное аффективное расстройство (ранее известное как маниакально-депрессивный психоз) – это психическое заболевание, для которого характерна частая смена периодов повышенной активности (мании) и депрессивных эпизодов. Нейронные механизмы возникновения и прогрессирования заболевания до сих пор не изучены до конца; недавние исследования, однако, показывают, что за риск возникновения биполярного расстройства отвечает ген ANK3. По причине все той же малой изученности болезни способы ее лечения также ограниченны: на данный момент самым эффективным из них считается прием препаратов лития, которые прописывают в течение маниакальной фазы заболевания. Для поиска других, более эффективных способов лечения ученым важно научиться изучать биполярное расстройство в лабораторных условиях (и на примере модельных организмов).

Авторы новой работы создали модель биполярного расстройства в живом организме. Для этого они создали генномодифицированных мышей, у которых из пирамидальных нейронов (главных возбудительных нейронов головного мозга) переднего мозга удалили анкирин-G – белок, который кодируется геном ANK3. Экспрессия этого белка была проверена post mortem после окончания эксперимента: анализ выявил его уменьшенное количество. Поведение мышей было изучено в возрасте семи месяцев. Мыши из активной и контрольной группы содержались в одинаковых условиях, среди особей из обеих групп не наблюдалось явных различий в весе и внешнем виде.

Экспрессия анкирина-G (светло-зеленый) в нейронах мозга мыши из контрольной группы (слева) и в нейронах генномодифицированной мыши. Рисунки из статьи в PNAS.

Для изучения их активности мышей поместили в специальную клетку, в которой располагались инфракрасные датчики, реагирующие на движения. Таким образом, показателем активности мышей служили «срабатывания» датчиков (каждые пять минут при 50-минутном наблюдении и затем каждый час при наблюдении, длившемся сутки). Ученые обнаружили, что для мышей из активной экспериментальной группы характерны симптомы повышенной активности (те же, что и при маниакальном синдроме): в целом они были в два раза активнее, чем мыши из контрольной группы, причем их активность возрастала в ночное время.

Количество срабатываний инфракрасного датчика во время 50-минутного исследования (А) и 24-часового исследования (B). По оси y: количество срабатываний каждые пять минут (А) и каждый час (В). Красным цветом обозначены мыши из активной экспериментальной группы, синим – из контрольной.

Чтобы убедиться в том, что повышенная активность мышей обусловлена именно маниакальным поведением, а не является, например, синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), мышам ввели препарат метилфенидат – психостимулятор, снижающий активность пациентов с СДВГ, но способный вызвать гиперактивность у людей без этого синдрома. Введение препарата увеличило активность мышей как в контрольной, так и в активной группе, что указывает на то, что повышенная активность не была обусловлена наличием СДВГ.

Количество срабатываний инфракрасного датчика во время 50-минутного исследования. Красным цветом обозначены мыши активной группы, синим – мыши из контрольной группы до (закрашенные квадраты) и после (пустые квадраты) принятия метилфенидата.

Затем ученые проверили на мышах с маниакальным синдромом действие двух препаратов, которые прописывают при данной фазе биполярного расстройства: литий и вальпроевую кислоту. Оба препарата оказались эффективны и снизили активность маниакальных мышей до уровня контрольной группы.

Количество срабатываний инфракрасного датчика во время 50-минутного исследования мышей до и после приема лития (G) и вальпроевой кислоты (H). Красным цветом обозначены мыши активной группы, синим – мыши из контрольной группы до (закрашенные квадраты) и после (пустые квадраты) принятия препарата.

После изучения маниакального поведения особей, ученые вызвали у мышей стресс, обусловленный социальным поражением: животных каждый день в течение двух недель на несколько минут сажали в клетку к более крупной особи. Это было сделано с целью вызвать у мышей депрессивные симптомы, которые при биполярном расстройстве возникают чаще всего под воздействием стресса (в отличие от маниакальной фазы, которая появляется спонтанно).

Изменения в поведении подопытных мышей после их социального поражения изучали при помощи двух экспериментальных площадок: приподнятого плюсовидного лабиринта (англ. elevated plus maze) и глубокой емкости с водой. Плюсовидный лабиринт состоит из двух видов рукавов (открытых и закрытых) и используется для изучения тревожности у лабораторных животных: беспокойные особи проводят меньше времени в открытых участках лабиринта из-за страха упасть, в то время как нормальные особи исследуют всю территорию. Емкость с водой используется для того, чтобы изучить поведение животного в опасной для жизни ситуации.

Анализ поведения мышей до и после социального поражения показал, что мыши и из контрольной, и из активной группы стали менее активны, причем активность мышей с биполярным расстройством снизилась в два раза, в то время как уровень активности мышей из контрольной группы уменьшился, но не существенно. Мыши из активной группы также проводили в десять раз меньше времени в открытых рукавах плюсовидного лабиринта и в пять раз больше времени – в неподвижном состоянии в емкости с водой после социального поражения. Такое поведение мышей, по мнению ученых, указывает на то, что вызванный у них стресс стал причиной появления депрессивных симптомов – одной из характерных фаз биполярного расстройства.

Активность на площадке с инфракрасными датчиками (A), в открытых рукавах плюсованного лабиринта (B) и время, проведенное в спокойном состоянии в глубокой емкости с водой (C). Красным цветом обозначены мыши из активной группы, синим – контрольной группы (закрашенные маркеры – до социального поражения).

Новая работа является первым исследованием, в ходе которого ученым удалось вывести мышей с моделью биполярного расстройства и всеми характерными для этого заболевания психическими нарушениями. Ранее ученые уже пытались вывести мышей с данным заболеванием путем подавления активности ANK3-гена, однако в прошлом эксперименте ученые проследили только часть характерных для расстройства симптомов.

Мышей нередко используют в качестве модельных организмов для изучения различных психических заболеваний, например, шизофрении.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
 20.09.2017