микроРНК против инфаркта
Формирующие мышечную ткань взрослого сердца клетки, известные как кардиомиоциты, сохраняют очень ограниченную способность к делению по сравнению клетками сердца ребенка. После инфаркта миокарда часть кардиомиоцитов умирает и, из-за неспособности сохранившихся клеток к репродукции, на их месте формируется рубцовая ткань. Со временем это может привести к развитию у человека сердечной недостаточности.
В своей последней работе исследователи детской клиники Бостона, работающие под руководством профессора Да-Чжи Вана (Da-Zhi Wang), продемонстрировали возможность восстановления регенеративных способностей ткани сердца с помощью микроРНК – небольших молекул, регулирующих функционирование генов и в больших количествах присутствующих в тканях развивающегося сердца.
В 2013 году Ван и его коллеги идентифицировали семейство микроРНК, получившее название miR-17-92, члены которого регулируют пролиферацию кардиомиоцитов. В своей новой работе они установили, что 2 молекулы этого семейства, а именно miR-19a и miR-19b, являются наиболее мощными и потенциально эффективными кандидатами для проведения постинфарктной терапии.
В экспериментах на мышах авторы протестировали два метода доставки микроРНК в клетки. Один метод заключался во внутривенном введении животным микроРНК, покрытых липидами для облегчения прохождения через клеточную мембрану. Второй метод подразумевал внедрение терапевтической микроРНК в генотерапевтический вектор, структура которого обеспечивала избирательное проникновение в клетки сердца, с последующим введение препарата непосредственно в зону инфаркта.
При введении животным с моделированным инфарктом миокарда генотерапевтический препарат miR-19a/b оказывал как немедленное, так и долгосрочное защитное действие. В ранней фазе, то есть на протяжении первых 10 дней после инфаркта, микроРНК уменьшали острую клеточную гибель и подавляли воспалительную иммунную реакцию, усугубляющую повреждения ткани. Проведенные исследования показали, что введенные микроРНК подавляли активность множества генов, вовлеченных в эти процессы.
В долгосрочной перспективе сердца прошедших терапию мышей отличались от сердец животных группы контроля бОльшим объемом здоровой ткани, меньшей степенью рубцевания и лучшей сократительной способностью, о чем свидетельствовало увеличение фракции укорочения левого желудочка, выявленное при проведении ультразвукового исследования сердца. Помимо этого была снижена выраженность дилятационной кардиомиопатии – растяжения и утончения сердечной мускулатуры, в конечном итоге приводящего к ослаблению сократительной способности сердца.
Слева: поперечные срезы мышиного сердца через 2 месяца после терапии. У получивших инъекции препарата miR-19a/b животных количество сердечной мускулатуры (зеленого цвета) больше относительно количества рубцовой ткани (красного цвета). Деление шкалы = 2 мм.
Справа: количественное сравнение объема рубцовой ткани после инъекции препарата miR-19a/b. Группа контроля, n = 5, экспериментальная группа, n = 4.
По словам авторов, первичной целью терапии является спасение и защита сердца от долгосрочных повреждений. В дальнейшем, судя по всему, микроРНК способствуют пролиферации кардиомиоцитов.
Помимо одновременного воздействия на множество генетических мишеней, микроРНК имеют еще одно преимущество перед традиционной генной терапией: они не задерживаются в ткани сердца надолго, оказывая при этом долгосрочное влияние. По словам авторов, они делали мышам одну инъекцию в момент, когда сердце больше всего нуждалось в этом, после чего периодически оценивали уровни экспрессии микроРНК в ткани сердца. Через неделю после введения экспрессия этих молекул снижалась до нормальных значений, однако оказываемое ими защитное действие сохранялось более чем на год.
Даже при системном введении бОльшая часть микроРНК перемещалась в зону повреждения. Однако авторы считают, что специфичность терапии необходимо оптимизировать, так как микроРНК могут оказывать воздействие на другие органы и ткани. Следующим этапом работы будет тестирование терапии на более крупных животных моделей, после чего можно будет перейти к планированию клинических исследований.
По словам авторов, каждый организм синтезирует определенное количество miR-19a/b, поэтому предложенная терапия будет стимулировать уже существующий механизм. В целом микроРНК обладают огромным потенциалом в терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Статья Feng Gao et al. Therapeutic role of miR-19a/19b in cardiac regeneration and protection from myocardial infarction опубликована в журнале Nature Communications.
Евгения Рябцева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Boston Children’s Hospital: Protecting damaged hearts with microRNAs.