Заглушка для мутации
«Антисмысловая» терапия восстановила психику мышей с болезнью Хантингтона
Дарья Спасская, N+1
Терапия антисмысловыми нуклеотидами привела к улучшению когнитивных функций у мышей с болезнью Хантингтона, сообщается в статье канадских ученых, опубликованной в журнале Science Translational Medicine (Southwell et al., Huntingtin suppression restores cognitive function in a mouse model of Huntington’s disease). Кроме мышей, препарат проверили на обезьянах.
Нейрон (желтым) с накоплением мутантного хантингтина (красная точка). National Institute of Neurological Disorders and Stroke.
Болезнь Хантингтона – наследственное нейродегенеративное заболевание, которое связано с накоплением мутантного белка хантингтина в нейронах, и их последующей гибелью. Болезнь обычно проявляется во взрослом возрасте и сопровождается прогрессирующими нарушениями как моторных функций, так и когнитивных. Больным становится трудно передвигаться, у них нарушается координация, начинаются проблемы с памятью, прогрессирующее слабоумие и нарушения психики. В настоящее время лечения для этой болезни не существует, только терапия, облегчающая симптомы.
Причиной нейродегенерации становится мутация в гене хантингтина, а именно, избыточное накопление в ДНК тринуклеотидных повторов – кодонов для аминокислоты глутамина. Белок с большим количеством остатков глутамина по каким-то причинам становится токсичным для клеток. Аналогичное явление лежит в основе некоторых других нейродегенеративных заболеваний – например, накопление глутамина в белке атаксин-2 приводит к развитию спиноцеребеллярной атаксии. Как и в случае с атаксией, подавление экспрессии гена хантингтина должно помочь устранить причину заболевания и, возможно, обратить его симптомы.
Перспективный способ предотвратить синтез мутантного белка в клетках – ввести в нее антисмысловые олигонуклеотиды против мРНК целевого гена. Эти молекулы представляют собой химически модифицированные цепочки из нескольких нуклеотидов, которые «спариваются» с нужной мРНК по принципу комплементарного взаимодействия, что в конечном счете приводит к ее разрушению. Антисмысловые олигонуклеотиды вводят в спинномозговую жидкость, откуда они проникают в нейроны. Подобный препарат уже одобрен в США для лечения спинальной мышечной атрофии, заболевания, затрагивающего нейроны спинного мозга. Для терапии болезни Хантингтона подобный подход тоже пробовали, и было показано, что «антисмысловая» терапия улучшает моторные функции у больных мышей.
Группа исследователей из канадского университета Британской Колумбии в сотрудничестве с американской компанией Ionis Pharmaceuticals, которая разрабатывает препараты на основе антисмысловых олигонуклеотидов, сосредоточилась на восстановлении когнитивных функций и терапии психических нарушений при болезни Хантингтона.
Так как для развития заболевания достаточно одной копии мутантного гена, большинство больных несут как мутантную, так и нормальную копии. Хотя функции хантингтина неизвестны, предполагается, что он участвует во множестве процессов, в том числе в формировании долговременной памяти. Ученые предположили, что подавление синтеза мРНК только мутантной копии позволит нормально функционировать в нейронах здоровому белку, и это приведет к сохранению психических и когнитивных функций.
Ранее ученые создали целую панель олигонуклеотидов против ряда полиморфизмов в гене, которые обычно сопровождают избыточное количество глутаминовых кодонов. Четыре разных молекулы были протестированы на модельных мышах с человеческим хантингтином. Ученые выяснили, что избирательное подавление синтеза мутантного белка еще до начала проявления симптомов приводит к тому, что мыши ведут себя нормально, и когнитивные нарушения у них не развиваются (по сравнению с контрольной группой). Кроме того, подавление как мутантного, так и нормального белка в более позднем возрасте облегчало нарушения психики, такие как тревожность и депрессивное поведение.
Чтобы предотвратить нарушение когнитивных функций у людей, препарат должен попасть в нейроны коры и лимбической системы головного мозга. Исследователи проверили на макаках с относительно большим, по сравнению с мышами, мозгом, что при введении в спинномозговую жидкость олигонуклеотиды в конечном итоге попадают в нужные отделы. Таким образом, этот способ введения вполне подходит для лечения когнитивных нарушений при болезни Хантингтона у людей.
Введение модифицированных олигонуклеотидов – не единственный способ подавить нежелательную экспрессию гена. В августе этого года в США был одобрен первый препарат на основе коротких интерферирующих РНК для пациентов с разновидностью наследственной полинейропатии, вызванной накоплением белка транстиретина. Короткие молекулы РНК в составе препарата должны подавлять экспрессию транстиретина и предотвращать его синтез.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru