Стволовые клетки в лечении нейродегенеративных заболеваний (3)
(Продолжение; начало статьи – здесь.)
Болезнь Альцгеймера и стволовые клетки
Болезнь Альцгеймера является одной из основных причин развития старческого слабоумия [26]. Это заболевание, основополагающими маркерами которого являются формирующиеся в ткани мозга бляшки из пептида бета-амилоида и нейрофибриллярные тяжи [21,27-29], приводит к гибели нескольких типов клеток нервного ряда во многих регионах мозга [29-31], в особенности холинэргических нейронов [23]. Открытый в 1987 году ген белка-предшественника амилоида расположен на 21-й хромосоме и кодирует трансмембранный белок I типа [32].
Бляшки из бета-амилоида формируются в результате разрезания белка-предшественника амилоида, осуществляемое ферментами гамма- и бета-секретазами между определенными аминокислотами [33]. Нейрофибриллярные тяжи состоят из гиперфосфорилированных тау-белков [34]. Формирование этих структур приводит к повреждению нейронов и, соответственно, к ухудшению познавательной функции и потере памяти [29]. Однако исследователям до сих пор не удалось расшифровать непосредственные механизмы патогенеза болезни Альцгеймера [35].
Существующие в настоящее время препараты для лечения болезни Альцгеймера, такие как ингибиторы холинэстеразы [33,37], позволяют только купировать симптомы заболевания [36]. После высвобождения нейротрансмиттера ацетилхолина из синапса ингибиторы холинэстеразы замедляют его деградацию, что благотворно сказывается на познавательной функции [33]. Однако препараты этого типа оказывают только умеренный эффект, выраженность которого может варьировать для разных пациентов [38].
Активным веществом еще одного типа доступных препаратов для лечения болезни Альцгеймера является антагонист рецепторов N-метил-d-аспартата – мемантин [33]. Он предотвращает чрезмерную стимуляцию рецепторов N-метил-d-аспартата, которая может обладать токсичным эффектом [33]. Учитывая то, что современные методы лечения оказывают слабые эффекты, выраженность которых у разных пациентов варьирует в значительных пределах, существует острая необходимость в новых терапевтических подходах. Согласно статистическим прогнозам, к 2029 году в США ежегодно будет диагностироваться 615 000, а к 2050 году – 959 000 новых случаев болезни Альцгеймера [26]. Такой рост заболеваемости увеличит нагрузку на систему здравоохранения [26].
Недавно Blurton-Jones et al. [29] опубликовали результаты исследования, в рамках которого они вводили нервные стволовые клетки в гиппокампы трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера и обычных животных того же возраста. Интересен тот факт, что процедура улучшила познавательную функцию мышей, не оказав никакого влияния на имеющиеся бета-амилоидные бляшки и нейрофибриллярные тяжи [29]. Вместо этого исследователи идентифицировали в мозге животных повышение уровня нейротрофического фактора мозга, играющего важную роль в формировании новых нейронов и синапсов [39], что способствовало улучшению познавательной функции за счет увеличения плотности синапсов [29]. Это демонстрирует возможность улучшения познавательной функции без вмешательства в существующие патологические проявления [29].
Несмотря на то, что физиологическая функция белка-предшественника амилоида неясна, недавно опубликованные данные указывают на то, что он может играть важную роль в регулировании биологических функций стволовых клеток или взрослом нейрогенезе [40]. Авторы установили, что белок-предшественник амилоида повышает уровни хемокинов, что оказывает влияние на миграцию клеток [41]. Также было показано, что повышение уровня белка-предшественника амилоида запускает дифференцировку человеческих нервных стволовых клеток в клетки глии как in vitro, так и in vivo. Это может затруднить процесс регенерации нейронов путем стимуляции деления нервных стволовых клеток на фоне высокой концентрации белка-предшественника амилоида. Более того, высокие уровни белка-предшественника амилоида, выявляемые у пациентов с синдромом Дауна, у которых в течение жизни развивается болезнь Альцгеймера, могут истощать эндогенные популяции нервных стволовых клеток за счет их повышенной преждевременной дифференцировки в глиальные клетки [42]. Данную функцию белка-предшественника амилоида, по-видимому, следует учитывать при разработке методов терапии нейродегенеративных заболеваний при повышенных концентрациях этого белка в мозге пациентов. Повышенные уровни белка-предшественника амилоида в мозге не только уменьшают численность популяции нервных стволовых клеток, что может повышать риск развития болезни Альцгеймера, но и стимулируют глиальную дифференцировку трансплантированных стволовых клеток, снижая эффективность терапии, направленной на улучшение познавательной функции [42,43]. Таким образом, в определенных случаях перед трансплантацией стволовых клеток целесообразно снижать уровень белка-предшественника амилоида в мозге. Это подтверждают результаты экспериментов по трансплантации нервных стволовых клеток трансгенным мышам с повышенной экспрессией этого белка в мозге, концентрацию которого снижали с помощью фенсерина [34]. Нервные стволовые клетки также могут оказывать положительное влияние за счет повышения концентрации факторов роста. На трансгенной модели болезни Альцгеймера было показано улучшение познавательной функции за счет высвобождения нейротрофического фактора мозга после трансплантации нервных стволовых клеток [29]. Способность этих клеток экспрессировать нейротрофический фактор мозга и стимулировать рост аксонов продемонстрирована также на модели повреждений спинного мозга [44].
Многие экспериментальные исследования демонстрируют положительный нейропротективный эффект гемопоэтических факторов роста, таких как колониестимулирующий фактор гранулоцитов, эритропоэтин, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор стволовых клеток, фактор роста сосудистого эндотелия и фактор-1-альфа стромальных клеток, при ишемическом инсульте [45,46]. На животной модели транзиторной ишемии показана способность выделенных из костного мозга мезенхимальных стволовых клеток защищать мозг от ишемических повреждений или уменьшать их последствия путем высвобождения инсулиноподобного фактора роста-1 [47]. Несмотря на многообещающие результаты, полученные в исследованиях на животных моделях, недостаток клинических данных затрудняет оценку эффективности применения факторов роста в качестве терапии нейродегенеративных заболеваний. В клиническом исследовании с участием перенесших инсульт пациентов введение мезенхимальных стволовых клеток обеспечивало выраженное стабильное улучшение показателей индекса Бартеля и модифицированной шкалы Ранкина по сравнению с пациентами группы контроля в течение периода наблюдения продолжительностью 12 месяцев [48]. Проведенное после этого долгосрочное катамнестическое исследование результатов внутривенного введения аутологичных мезенхимальных стволовых клеток пациентам с ишемическим инсультом продемонстрировало весьма обнадеживающие результаты [49]. Полученные результаты в будущем могут помочь при разработке методов использования стволовых клеток для повышения уровней факторов роста при болезни Альцгеймера.
Продолжение: болезнь Паркинсона и стволовые клетки.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
30.03.2012