Нет воспаления – нет дистрофии
Мышечные дистрофии – это группа генетических заболеваний, которые приводят к прогрессирующей потере мышечной массы и двигательной функции у пациентов. Особенно тяжелой является мышечная дистрофия Дюшенна, которая в основном поражает мальчиков в раннем детском возрасте. Причинами заболевания могут быть более 7000 разных мутаций в самом крупном гене человеческого генома, который кодирует цитоскелетный белок дистрофин, обеспечивающий прочность, стабильность и функциональность мышечных волокон. Независимо от мутации, лежащей в основе дистрофии Дюшенна, пораженные мышцы имеют одну общую черту – хроническое воспаление.
Поскольку хроническое воспаление коррелирует со скоростью и тяжестью мышечной дегенерации, исследователи разрабатывают для лечения различные подходы противовоспалительной терапии. К настоящему времени накоплено достаточно доказательств того, что широко применяемые системные противовоспалительные методы лечения не могут быть достаточно эффективными в отдельных мышцах. Кроме того, они могут быть токсичными для пациентов и увеличивать риск инфекций. Поэтому местное лечение, которое может быть направлено на пораженные мышцы, будет иметь значительные преимущества.
Профессор Дэвид Муни из Института Висса Гарвардского университета и его коллеги разработали новый подход, использующий специально созданные противовоспалительные наночастицы, которые могут быть применены локально и избирательно к хронически воспаленным, сильно пораженным или находящимся под угрозой повреждения мышцам. На мышиных моделях мышечной дистрофии Дюшенна эта стратегия приводила к увеличению объема мышц и улучшала двигательные функции за счет привлечения противовоспалительных регуляторных Т-клеток.
Решение на основе биоматериалов
Исследователи предположили, что доставка противовоспалительных цитокинов с помощью золотых наночастиц в мышцы, пораженные мышечной дистрофией Дюшенна, подавит воспаление как главный патогенетический механизм заболевания. Для локализованной доставки был выбран интерлейкин-4 (ИЛ-4).
Известно, что провоспалительные и противовоспалительные иммунные клетки, находясь в балансе, поддерживают нормальную работу мышечных волокон, которые постоянно чередуют циклы повреждения и регенерации.
В долгосрочной перспективе всегда преобладает повреждение. Важно отметить, что активность иммунных клеток контролируются про- и противовоспалительными цитокинами – иммуномодулирующими молекулами, которые высвобождаются в мышечной ткани.
В 2018 году группа Муни показала, что золотые наночастицы, несущие противовоспалительный цитокин ИЛ-4 при местном введении в остро поврежденные мышцы мышей восстанавливали мышечную силу на 40% эффективнее по сравнению с «пустыми» наночастицами. Золотые наночастицы были сконструированы особым образом: золотое ядро частично покрыли слоем биосовместимого полимера полиэтиленгликоля (ПЭГ). К участкам, лишенным ПЭГ, с помощью химической связи прикрепили ИЛ-4. Подобная структура наночастиц сохраняет ИЛ-4 активными в течение длительного времени после введения в мышцы и поглощения мышечными иммунными клетками.
Для изучения влияния золотых наночастиц, несущих ИЛ-4, а также наночастиц, несущих ИЛ-10 (противовоспалительный цитокин с другим механизмом действия), на мышцы, пораженные мышечной дистрофией Дюшенна, исследователи использовали мышиную модель Mdx, которая несет специфическую мутацию, обнаруженную у пациентов с данным заболеванием. Поскольку у мышей Mdx мышечная дегенерация происходит гораздо медленнее, чем у людей, исследователи разработали подход, при котором мышцы задних конечностей старых мышей Mdx многократно травмировались, ускоряя прогрессирование заболевания. Это позволило более точно имитировать болезнь человека. У мышей Mdx микротравма вызвала хроническое воспаление, подобное воспалению при мышечной дистрофии Дюшенна, которое сохранялось в течение нескольких недель.
Активные мышцы с Т-клетками
Через неделю после окончания процедуры микротравмирования мышам вводили наночастицы с ИЛ-4 и с ИЛ-10 непосредственно в хронически поврежденные мышцы и еще через две недели оценивали эффекты. Цитокиновая терапия ИЛ-4, но не ИЛ-10, значительно увеличила площадь поперечного сечения мышечных волокон. Мыши после введения ИЛ-4 показали четырехкратное увеличение силы и скорости сокращения мышц по сравнению с мышами в контрольных группах.
Группа наблюдала увеличение количества Т-клеток в хронически поврежденных мышцах при терапии цитокинами на основе наночастиц на 50%по сравнению с 20% в контроле, в то время как количество других типов иммунных клеток, включая нейтрофилы, дендритные клетки, естественные киллеры, моноциты и макрофаги, оставалось неизменным.
Ранее макрофаги в их противовоспалительном состоянии (M2) были предложены в качестве кандидата для восстановления мышечной силы у мышиных моделей дистрофии Дюшенна. Однако в хронически воспаленных мышцах новой модели Mdx макрофаги М2 не вносили существенного вклада в терапевтический эффект.
Мышечная дистрофия Дюшенна становится наиболее опасной для жизни, когда поражаются диафрагма и сердечная мышца. Исследователи надеются, что новая стратегия когда-нибудь поможет улучшить дыхание и восстановить функцию сердца у пациентов. Они добавляют, что этот же принцип цитокиновой терапии на основе наночастиц может быть полезен для целого ряда других мышечных расстройств, при которых воспаление является основным звеном патогенеза.
Статья T.M.Raimondo et al. Anti-inflammatory nanoparticles significantly improve muscle function in a murine model of advanced muscular dystrophy опубликована в журнале Science Advances.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Wyss Institute: Muscling up with nanoparticle-based anti-inflammatory therapy.