Гены системы гистосовместимости и долгожительство

Изучение генетических маркеров старения и ассоциированных с возрастом заболеваний относится к наиболее актуальному направлению в геронтологии. Очевидно, что жизненная успешность и долголетие человека не может определяться единственным геном. Это было бы очень ненадёжно и фатально как для индивидуума, так и для вида. Систематизируя поиск генов смерти и долголетия, Schachter F. и соавт. (1994) предложили следующую классификацию:

1 – гомологичные гены человека и других видов животных, определяющие долгожительство;

 2 – гены, необходимые для поддержания гомеостаза организма - клеточного равновесия и репарации;

3 – гены, отвечающие за развитие основных заболеваний, связанных со старением.

Нормальная иммунная реакция и ненарушенная генетическая регуляция иммунореактивности являются необходимым условием устойчивости к болезням и старению. К настоящему моменту накоплены данные об участии генов системы гистосовместимости в регуляции иммунореактивности и об их связи с патологией. Исходя из сказанного, их можно отнести к третьей группе по указанной выше классификации.

Систему генов гистосовместимости обозначают как HLA у человека и MHC у мышей. Указанная генетическая система осуществляет генетический контроль взаимодействия иммунокомпетентных клеток организма, распознавание своих и чужих клеток (в том числе и изменённых собственных клеток), запуск и реализацию иммунного ответа. Многообразие функций, выполняемых HLA, обеспечивает выживание человека как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии и обусловлено особенностями строения главного комплекса гистосовместимости. Основная из этих особенностей состоит в чрезвычайной полиморфности: гены HLA представлены во многих вариантах (аллелях). Этот аллельный полиморфизм является важнейшим механизмом вариабельности и естественного отбора, что позволяет человеку противостоять постоянно эволюционирующему множеству патогенов.

Комплекс генов HLA расположен на коротком плече 6-ой хромосомы, имеет протяжённость около 3500 kb (тысяча пар оснований) и содержит более 220 генов, которые подразделяют на три группы – I, II и III классы.

Молекулы HLA-I класса имеются на всех ядерных клетках человека, и они играют важную роль в иммунном ответе. Во-первых, от них зависит реализация эффекторной функции цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) по уничтожению инфицированных клеток: ЦТЛ связываются с клетками-мишенями, распознавая антиген только в комплексе с HLA-I класса. Кроме того, молекулы HLA-I класса обеспечивают взаимодействие между всеми ядросодержащими клетками организма.

Молекулы HLA-I класса относятся к гликопротеинам и состоят из двух цепей – α и β. Цепь α кодируют гены HLA-A, B или C, для которых выявлен экстремальный полиморфизм. В локусе HLA-А известно 22 аллеля, в HLA-В – 42 аллеля, в HLA-С – 8 аллелей. В последние годы в пределах I класса системы HLA открыты новые неклассические типы – E, F, G, H, J, но полиморфизм и их биологическая функция не установлены.

Молекулы HLA-II класса представлены на иммунокомпетентных клетках, включая моноциты, макрофаги, Т- и В-лимфоциты. Они обеспечивают взаимодействие антиген-презентирующей клетки с Т-хелперными лимфоцитами, способствуют формированию популяций Тх1 и Тх2 и тем самым направляют развитие клеточного или гуморального звеньев иммунитета. Молекулы HLA-II класса являются мембранными гликопротеинами, состоят из двух цепей - α и β, кодируются генами DP, DQ, DR, а также DM, DO. Для этих генов также характерен полиморфизм. Между генами HLA-I и HLA-II расположены молекулы III класса.

Результатом генетического полиморфизма системы HLA является образование молекул, различающихся по структурным и функциональным характеристикам. Строго индивидуальный набор HLA-антигенов каждой особи определяет особенности функционирования многих органов и систем. Важнейшими из них являются генетический контроль иммунного ответа и поддержание иммунного гомеостаза, что определяет здоровье и долголетие человека. Их нарушение лежит в основе многих патологических состояний.

Выявлена связь главного комплекса гистосовместимости с чувствительностью к вирусным инфекциям, опухолям и аутоиммунным заболеваниям. По степени корреляции между антигенной структурой HLA и риском развития заболевания выделяют следующие группы: 1) - артропатии, связанные с HLA-B27 (анкилозирующий спондилит, реактивный артрит и острый передний увеит); 2) - иммунопатии, связанные с HLA-B8 и DR3 (ювенильный диабет, миастения гравис, целиакия, гипертиформный дерматит, аддисонова болезнь, тиреотоксикоз); 3) - заболевания, связанные с фенотипом HLA-B7, DR2 (множественный склероз, недостаточность С4-компонента комплемента). Проведенные исследования показали, что в различных возрастных группах набор антигенов гистосовместимости отличается, в основном, за счет редко встречающихся антигенов, и такие антигены, которые ассоциированы с предрасположенностью к пиогенной инфекции (HLA-A9), в старших возрастных группах встречались реже, а антигены, ассоциированные с аутоиммунными заболеваниями (HLA-B8), в этой возрастной группе выявлялись значительно чаще. В ряде работ показано, что в группе долгожителей достоверно чаще встречались антигены А9, А10, В5, В8, В16.