Клеточный «мусорщик» замедляет старение

Белок паркин увеличивает продолжительность жизни плодовых мушек,
избавляя клетки от биохимического «мусора»

LifeSciencesToday по материалам UCLA:
Boosting 'cellular garbage disposal' can delay the aging process, UCLA biologists report

Ученые Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (University of California – Los Angeles, UCLA) идентифицировали ген, связанный с развитием болезни Паркинсона, способный задержать начало старения и продлить здоровый период жизни плодовых мушек. По их мнению, это исследование может иметь важные последствия для изучения процесса старения и развития возрастных заболеваний у человека.

Белок паркин выполняет, по крайней мере, две жизненно важные функции: он маркирует поврежденные белки, с тем чтобы клетки могли разрушить их, прежде чем они станут токсичными, и, как полагают, играет ключевую роль в удалении из клеток дефектных митохондрий.

«Старение является основным фактором риска развития и прогрессирования многих нейродегенеративных заболеваний», – говорит руководитель исследования Дэвид Уокер (David Walker), адъюнкт-профессор интегративной биологии и физиологии UCLA. «Мы считает, что полученные нами данные проливают свет на молекулярные механизмы, объединяющие эти процессы».

В исследовании, опубликованном в интернет-издании журнала Proceedings of the National Academy of Sciences (Parkin overexpression during aging reduces proteotoxicity, alters mitochondrial dynamics, and extends lifespan), доктор Уокер и его коллеги показали, что паркин может модулировать процесс старения у плодовых мушек, которые обычно живут менее двух месяцев. Повысив уровни паркина в клетках мух, ученые наблюдали увеличение продолжительности их жизни более чем на 25 процентов по сравнению с контрольной группой.

«В контрольной группе все мухи умерли к 50-му дню», – комментирует результаты экспериментов доктор Уокер. «В группе с повышенной экспрессией паркина через 50 дней все еще была жива почти половина популяции. Мы манипулировали только одним из их примерно 15 000 генов, и все же последствия для организма весьма существенны».

«Только за счет повышения уровня паркина они живут значительно дольше, оставаясь при этом здоровыми, активными и способными к размножению», – добавляет ведущий автор исследования Анил Рана (Anil Rana), постдокторант лаборатории Уокера. «Это то, чего мы хотим достичь, изучая старение, – увеличить продолжительность не только их жизни, но и продолжительность ее здорового периода».

Методы лечение, повышающие экспрессию паркина, могут отсрочить начало и затормозить прогрессирование болезни Паркинсона и других возрастных заболеваний, считают биологи.

«Наше исследование говорит о том, что паркин может стать важной терапевтической мишенью для лечения нейродегенеративных, а, возможно, и других возрастных заболеваний», – полагает профессор Уокер. «Мы считаем, что, вместо того чтобы изучать болезни старения по отдельности – болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, рак, инсульт, сердечно-сосудистые заболевания, диабет – можно вмешаться в процесс старения и отсрочить начало многих из них. Мы еще далеки от этого, и это займет много лет, но именно это является нашей целью».

Чтобы исправно выполнять свои функции, белки должны правильно сворачиваться. По мере старения в наших клетках накапливаются поврежденные или неправильно свернутые белки. В некоторых случаях молекулярная машинерия клетки может исправить дефектные белковые молекулы, но, если ей это не удается, паркин позволяет избавиться от них, поясняет Уокер, научный сотрудник Института молекулярной биологии UCLA.

«Если белок не подлежит ремонту, клетка может узнать об этом и устранить белок, прежде чем он станет токсичным», – продолжает ученый. «Представьте себе это, как вывоз клеточного мусора. Паркин помогает помечать поврежденные белки, предназначенные для утилизации. Это как если бы он прикреплял к дефектным белкам наклейку «Разрушь меня». И клетка избавляется от таких белков. С возрастом этот процесс, по-видимому, нарушается. Когда мы становимся старше, мусорщики в наших клетках объявляют забастовку. Гиперэкспрессирующийся паркин, по-видимому, заставляет их вернуться к работе».

Анил Рана сосредоточил свое внимание на последствиях повышенной активности паркина на клеточном и тканевом уровнях. Накапливается ли в организме стареющих мух с повышенным уровнем паркина меньше поврежденных белков? «Полученный нами положительный ответ на этот вопрос – действительно важный результат», считает Уокер.

Как недавно было показано, паркин выполняет столь же важную функцию по отношению к митохондриям – крошечным генераторам энергии, контролирующим рост клеток и сообщающим им, когда жить и когда умирать. По мере старения митохондрии становятся менее эффективными и менее активными, и потеря их активности вносит вклад в развитие болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний, а также в процесс старения.

По-видимому, паркин разрушает поврежденные митохондрий, возможно, путем маркировки или изменения структуры их внешней мембраны, по существу, говоря клеткам: «Они повреждены и потенциально токсичны. Избавьтесь от них».

Однако, в то время как повышенный уровень паркина продлевает жизнь плодовых мушек, слишком большое его количество производит противоположный эффект – белок становится токсичным. Когда количество паркина в четыре раза превышает нормальное, дрозофилы живут значительно дольше, но тридцатикратное превышение приводит к преждевременной смерти насекомых.

«Если бомбардировать клетку слишком большим количеством паркина, он начинает элиминировать здоровые белки», – поясняет доктор Рана. Но при более низких дозах паркина ученые не наблюдали никаких побочных эффектов.

Предыдущие исследования показали, что при удалении паркина мушки умирают быстрее.

Профессор Уокер считает Drosophila melanogaster хорошей моделью для изучения старения организма человека (в котором тоже есть ген паркина), так как ученые знают все гены плодовой мушки и могут включать и выключать их. Но у них пока нет ответа на вопрос, каково оптимальное количество паркина в организме человека.

Биологи повышали активность гена паркина как в каждой клетке организма мух, так и только в клетках нервной системы, что также оказалось достаточным для увеличения продолжительности жизни насекомых.

«Это говорит о том, что в процессе старения паркин оказывает нейропротекторное действие», – комментирует Уокер. «Тем не менее, положительный эффект паркина больше – в два раза больше, – когда мы повышаем его экспрессию везде».

Фотография, иллюстрирующая результаты повышения экспрессии гена паркина, показывает зеленые агрегаты поврежденных белков в стареющем мозге нормальной мухи (слева). В мозге старых плодовых мушек при повышенной экспрессии паркина (справа) накапливается меньшее количество белковых агрегатов. Красным показан F-актин – цитоскелет клетки, синим – ядра клеток. Фото: Anil Rana/UCLA Life Sciences.

«Мы с самого начала были одержимы этим исследованием, но не предполагали, что увеличение продолжительности жизни будет таким впечатляющим», – добавляет Рана.

Ученые установили, что такого рода агрегация белков свойственна и млекопитающим, в том числе, человеку.

«Представьте себе тот вред, который наносит клетке накопление в ней белкового мусора», – заключает Уокер. «Увеличение количества паркина позволяет убрать его. Без паркина мусор, который должен быть уничтожен, накапливается в клетках».

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
13.05.2013