Рапамицин – только для здоровых
Рапамицин не увеличивает продолжительность жизни у мышей с нарушением репарации ДНК и с нокаутом гена фермента теломеразы, хотя у нормальных мышей, получавших рапамицин, отмечается увеличение продолжительности жизни. По словам автора, это доказывает, что ни повреждения ДНК, ни укорочение теломер не уменьшают среднюю продолжительность жизни.
В эксперименте продолжительность жизни мышей с искусственным дефицитом теломеразы была на 18% ниже средней на фоне приема рапамицина, в то время как у мышей дикого типа рапамицин увеличивал продолжительность жизни на 39% и продолжительность здоровой жизни на 58%.
Таким образом, рапамицин, увеличивая продолжительность жизни у нормальных мышей, не помогает животным с задержкой клеточного роста, которые умирают в молодом возрасте.
Одна из теорий старения связывает этот процесс с гиперфункционированием клеток, другая – с постепенным накоплением молекулярных повреждений и укорочением теломер.
(А) Мыши дикого типа. Гиперфункциональное старение (зелено-желто-красная стрелка) прогрессирует от роста (зеленый цвет стрелки) до появления заболеваний (красный цвет), достигая смерти и сокращая продолжительность жизни. Накопление молекулярных повреждений (серая стрелка) происходит медленно и не достигает отметки смерти при жизни животного. Другими словами, чтобы умереть из-за накопления молекулярных повреждений, потребуется больше времени. Лечение рапамицином (RAPA) увеличивает продолжительность жизни за счет замедления старения, вызванного mTOR.
(B) Прогероидные мыши с дефицитом теломеразы или нарушением репарации ДНК. Накопление молекулярных повреждений (серая стрелка) искусственно ускоряется и укорачивает жизнь. Лечение рапамицином (RAPA) не может повлиять на этот процесс.
Благосклонный пишет, что обнаружил новые доказательства того, что нормальное старение не вызвано накоплением молекулярных повреждений или укорочением теломер: рапамицин увеличил продолжительность жизни у нормальных мышей, но не смог этого сделать у мышей, умирающих от накопления молекулярных повреждений.
Ранее были получены другие доказательства того, что молекулярные повреждения не ускоряют старение, ниже представлены некоторые из них.
В большинстве исследований сверхэкспрессия ферментов, уменьшающих повреждение, не увеличивала продолжительность жизни. Точно так же антиоксиданты не продлевали жизнь животных. Более того, даже те данные, которые подтверждают теорию повреждений, можно объяснить другими механизмами. Например, N-ацетил-L-цистеин, обычно используемый антиоксидант, способен ингибировать mTOR.
Согласно расчетам, животные не доживают до того момента, когда молекулярные повреждения, особенно мутации митохондриальной ДНК и укорочение теломер, могут достичь смертельного порога.
Нокаут сигнальных путей может увеличить продолжительность жизни, не касаясь при этом молекулярных повреждений. Точно так же фармакологические вмешательства могут продлить жизнь, не влияя на накопление повреждений.
Значительные внутривидовые и межвидовые различия в продолжительности жизни плохо коррелируют со скоростью молекулярных повреждений.
Ядерный перенос и ядерное репрограммирование исключают повреждение ДНК как причину старения. После переноса ядра взрослой соматической клетки клонированные животные становятся здоровыми с нормальной продолжительностью жизни.
Низкий уровень молекулярных повреждений может увеличить продолжительность жизни. Это явление известно как гормезис. Независимо от механистических объяснений, это доказывает, что молекулярные повреждения не сокращают жизнь даже при умеренном увеличении.
Рапамицин увеличивает продолжительность жизни у всех исследованных здоровых животных, что указывает на то, что зависимое от mTORC1 гиперфункциональное старение ограничивает жизнь.
Таким образом, накопление повреждений в конечном итоге должно привести к смерти, но гиперфункциональное старение делает это быстрее. Молекулярные повреждения могут ограничить продолжительность жизни при условии искусственного ускорения или, потенциально, при замедлении гиперфункционального старения.
Статья M.V.Blagoslonny DNA- and telomere-damage does not limit lifespan: evidence from rapamycin опубликована в журнале Aging-US.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Aging: DNA- and telomere-damage does not limit lifespan: evidence from rapamycin.