Связь между циркадными ритмами и старением
Ген SIRT1 регулирует циркадные часы в молодом организме лучше, чем в старом
NanoNewsNet по материалам MIT: The link between circadian rhythms and aging
Структура сна и бодрствования человека во многом определяется внутренними циркадными часами, в большинстве случаев подчиняющимися 24-часовому циклу дня и ночи. Циркадные часы контролируют многие функции организма, в частности, метаболизм, и принимают участие в регуляции температуры тела.
Исследования, проведенные на работающих в ночную смену людях, выявили у них повышенную предрасположенность к диабету, а эксперименты на животных показали, что нарушение циркадных ритмов связано с развитием диабета и ожирения.
Новое исследование, проведенное в Массачусетском технологическом институте (Massachusetts Institute of Technology, MIT), показало, что ген SIRT1, задерживающий, как известно, развитие возрастных заболеваний, играет ключевую роль и в управлении циркадными ритмами. Ученые установили, что у нормальных мышей наблюдается возрастное угасание циркадной функции этого гена, но повышение уровней белка сиртуина-1 – продукта экспрессии SIRT1 – в головном мозге может предотвратить это угасание. И наоборот, потеря функции SIRT1 нарушает циркадную регуляцию у молодых мышей, имитируя происходящее при нормальном старении.
Полученные в MIT данные предполагают, что препараты, повышающие активность SIRT1 у человека, могут оказать значительное положительное влияние на здоровье, считает профессор биологии MIT Леонард Гваренте (Leonard Guarente), старший автор статьи об этом исследовании, опубликованной в журнале Cell (Hung-Chun Chang, Leonard Guarente. SIRT1 Mediates Central Circadian Control in the SCN by a Mechanism that Decays with Aging).
По его мнению, «если в процессе старения мы смогли бы поддерживать активность SIRT1, настолько высокую, насколько это возможно, мы могли бы замедлить старение на уровне центральных часов головного мозга, и польза для здоровья определялась бы их влиянием».
В организме человека и животных циркадные ритмы подчиняются примерно 24-часовому циклу, управляемому центром контроля над циркадными ритмами, называемым супрахиазматическим ядром, расположенным в гипоталамусе.
«Почти все, что происходит на физиологическом уровне, организовывается в соответствии с циркадным циклом», – объясняет профессор Гваренте. «Поэтому в последнее время развивается идея о том, что сохранение правильного циркадного цикла очень важно для здоровья. Если он нарушается, расплачиваться приходится потерей здоровья и, возможно, ускоренным старением».
Белок сиртуин 1 является главным регулятором клеточного ответа на стресс, координирующим работу целого ряда гормональных сетей, белков и генов. В конечном итоге, его функция – сохранить клетке здоровье и жизнь. В прошлом году профессор Гваренте – это он более 15 лет назад первым связал SIRT1 со старением – получил данные о том, что сохранение правильного циркадного цикла коррелирует с большей продолжительностью жизни у мышей. Ученого заинтересовало, какую роль в этом феномене играет SIRT1, который, как известно, увеличивает продолжительность жизни многих биологических видов.
Чтобы исследовать роль SIRT1 в контроле над циркадными ритмами, Гваренте и его коллеги создали генетически модифицированных мышей, в головном мозге которых синтезировались разные количества белка сиртуина 1. У мышей одной из групп сохранялись нормальные уровни сиртуина-1, у другой – сиртуин-1 не синтезировался вообще; еще у двух групп экспрессия белка была повышена – в два и десять раз по сравнению с нормой.
У мышей с пониженным уровнем сиртуина-1 циркадный цикл был немного больше (23,9 часа), чем у нормальных мышей (23,6 часа), а у мышей с 10-кратно повышенным уровнем белка – несколько короче (23,1 часа).
На мышах с нормальным уровнем сиртуина-1 были подтверждены результаты предыдущих исследований: при нарушении 12-часового цикла смены света и темноты молодые животные корректировали свои циркадные ритмы гораздо быстрее, чем более старые. Однако эксперименты впервые показали, что процесс старения не сопровождается угасанием функции контроля над циркадными ритмами, если уровни сиртуина-1 в мозге животных повышены.
Кроме того, исследователи установили, что SIRT1 осуществляет этот контроль путем регуляции активности генов BMAL1 и CLOCK – двух главных «хранителей» центральных циркадных часов.
Схема из статьи в Cell – ВМ
По словам профессора Гваренте, накапливается все больше данных о том, что способность адекватно реагировать на серьезные или незначительные нарушения цикла свет/темнота важна для поддержания здорового метаболизма.
«По существу, мы каждый день испытываем мини-смены часовых поясов, потому что световой цикл постоянно меняется. Важнейшим для нас является способность плавно адаптироваться к этим встряскам», – считает Гваренте. «Многие исследования на мышах показывают, что, в то время как молодые мыши делают это прекрасно, у старых животных возникают проблемы. С человеком вполне может происходить то же самое».
Если это так, то лечить или предупреждать возрастные заболевания можно усилением циркадной функции SIRT1 – либо путем доставки в мозг его активаторов, либо с помощью препаратов, усиливающих какую-либо другую составляющую контроля над циркадными ритмами, полагает ученый.
«Я думаю, мы должны изучать каждый аспект машинерии циркадных часов головного мозга, и любые вмешательства, которые могут поддержать эти механизмы в процессе старения, должны пойти на пользу», – говорит он. «Одной точкой входа может быть SIRT1, потому что мы показали, что у мышей генетическое сохранение его активности помогает поддерживать его циркадную функцию».
Несколько активаторов SIRT1 сейчас проходят испытания в качестве препаратов против диабета, воспаления и других заболеваний, но они не рассчитаны на преодоление гематоэнцефалического барьера и, скорее всего, не смогут достичь центральной нервной системы. Однако можно разработать такие активаторы SIRT1, которые смогут проникать в головной мозг, полагает Гваренте.
Роман Кондратов (Roman Kondratov), адъюнкт-профессор биологии Университета штата Кливленд (Cleveland State University), считает, что последнее исследование профессора Гваренте поднимает несколько интереснейших вопросов, связанных с возможностью задержать или обратить вспять возрастные изменения в головном мозге путем «омоложения» активаторами SIRT1 главных циркадных часов.
«Важность этого исследования состоит в том, что оно имеет как чисто научное, так и прикладное значение, принимая во внимание тот факт, что фармакологические модуляторы SIRT1 сейчас активно изучаются», – говорит исследователь.
В настоящее время лаборатория профессора Гваренте занимается изучением связи между здоровьем, циркадной функцией SIRT1 и диетой. Ученые предполагают, что диета с высоким содержанием жиров ломает циркадные часы, но этой поломке можно противопоставить повышение активности гена.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
26.06.2013