Выявлена взаимосвязь между мышцами и старением
Исследователи университета Брауна, работающие под руководством профессора Марка Татара (Marc Tatar), расшифровали сложную последовательность событий на молекулярном уровне, ведущую от инсулина к деградации мышечных белков и значительно сокращающую продолжительность жизни фруктовых мух дрозофил. Ключевая роль в этом молекулярном каскаде принадлежит аналогу белка млекопитающих активину.
Продолжительность жизни дрозофил очень мала, однако ученые, специализирующиеся на изучении биологии старения, уже начинают постепенно разбираться в механизмах, за счет которых одни особи живут значительно дольше других. Они четко продемонстрировали существование взаимосвязи между инсулином и продолжительностью жизни, а также описали компромисс между высокой плодовитостью и долголетием. Новое исследование, результаты которого могут распространяться на широкий спектр живых организмов, выявило тесную взаимосвязь между этими двумя наблюдениями, идущую от опосредованного инсулином сигнального каскада к «контролю качества» белков мышечной ткани и укорочению продолжительности жизни.
Авторы начали свое исследование вдохновленные пониманием того, что снижение активности опосредованного инсулином сигнального механизма увеличивает продолжительность жизни дрозофил за счет того, что уменьшение уровня инсулина влечет за собой повышение уровня белка dFOXO. Первоочередной задачей для них был поиск генов, воздействуя на которые dFOXO увеличивает продолжительность жизни.
В процессе работы поле поиска было сужено до трех генов, подавление активности которых с помощью метода РНК-интерференции увеличивало продолжительность жизни дрозофил. При этом подавление активности гена dawdle – аналога гена млекопитающих, кодирующего белок активин, – увеличивала продолжительность жизни на 12-35%.
Жизнь дрозофил. Особи, в клетках которых ген dawdle был инактивирован, жили значительно дольше мух группы контроля. Примерно на 40-й день эксперимента в живых оставалась лишь незначительная часть дрозофил группы контроля, тогда как почти все мухи с инактивированным геном dawdle были живы.
В более ранних экспериментах на дрозофилах было показано, что dawdle вовлечен в развитие нервной системы. В организме человека одной из функций активина является стимуляция фолликулов яичников у женщин.
Однако когда исследователи начали поиск роли dawdle в продолжительность жизни, оказалось, что разгадка кроется в мышечной ткани. Было установлено, что dawdle подавляет активность гена Atg8a, функция которого заключается в стимуляции аутофагии – процесса расщепления и повторного использования аномальных и поврежденных белков. Накопление таких белков в миоцитах ослабляет мышцы так же, как накопление аномального бета-амилоида в ткани мозга ведет к развитию болезни Альцгеймера.
В мышечных волокнах дрозофил группы контроля (верхний ряд) на 1, 3 и 5 неделях жизни накапливалось больше белковых агрегатов (зеленые точки) по сравнению с мышечными волокнами дрозофил, в клетках которых был инактивирован ген dawdle, затрудняющий выведение этих агрегатов (нижний ряд).
Подавление активности dawdle обеспечивало более эффективное удаление поврежденных белков из мышечных волокон дрозофил. Также было показано, что гиперэкспрессия гена Atg8a немного увеличивает продолжительность жизни дрозофил.
Кроме того, авторы установили, что подавление активности dawdle также снижало секрецию инсулина нейросекреторными клетками мозга дрозофил, что приводило к уменьшению активности опосредуемого инсулином сигнального каскада на системном уровне. Этот механизм был последним звеном, замкнувшим петлю обратной связи, в которой подавление опосредуемых инсулином сигналов увеличивает активность dFOXO, подавляющего dawdle, что в свою очередь ведет к дальнейшему подавлению секреции инсулина в мозге. Этот же процесс обеспечивал поддержание лучшей функциональности мышечной ткани за счет повышения экспрессии Atg8a.
По словам авторов, они еще не разобрались, почему ухудшение работы мышц за счет сниженной активности аутофагии укорачивает продолжительность жизни. Одним из возможных объяснений является утрата стареющими мухами подвижности, что лишает их способности находить пищу. Однако исследователи уже начали искать ответ в другом направлении. Они проводят эксперименты, целью которых является проверка гипотезы, согласно которой блокирующий аутофагию сигнальный каскад может отрицательно сказываться на работе сердечной мышцы.
Кроме того, они занимаются изучением сигнальных механизмов, опосредованных белком активином в клетках млекопитающих и надеются, что полученные данные в будущем предоставят специалистам новые терапевтические мишени и информацию, необходимую для разработки препаратов для замедления старения.
Статья Hua Bai et al. Activin Signaling Targeted by Insulin/dFOXO Regulates Aging and Muscle Proteostasis in Drosophila опубликована в журнале PLoS Genetics.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Brown University: Protein interplay in muscle tied to life span.
18.11.2013