Задолго до бляшек
В течение десятилетий ученые утверждали, что внеклеточное накопление амилоидных бляшек запускает повреждение мозга, характерное для болезни Альцгеймера. Новое исследование, возглавляемое сотрудниками Медицинской школы Гроссмана Нью-Йоркского университета и Института Натана Клайна, бросает вызов этой гипотезе внеклеточного амилоидного каскада. Они показали, что повреждение нейронов, характерное для болезни Альцгеймера, начинается внутри клеток задолго до того, как амилоидные бляшки полностью сформируются. Исследование было опубликовано онлайн в журнале Nature Neuroscience.
Используя мышиные модели, исследователи определили первопричину развивающихся изменений – нарушение работы лизосом. Это органоиды, наполненные кислыми ферментами, которые расщепляют, перерабатывают и удаляют отходы клеточного метаболизма. Лизосомы также играют ключевую роль в разрушении и утилизации собственных фарментов клетки, когда она естественным образом умирает.
Группа наблюдала снижение кислотной активности внутри лизосом мышиных клеток по мере повреждения, связанного с болезнью Альцгеймера. Тесты визуализации, разработанные в Нью-Йоркском университете для отслеживания удаления клеточных отходов, показали, что некоторые лизосомы клеток мозга увеличиваются, когда они сливаются с аутофагическими вакуолями, заполненными отходами, которые не удалось расщепить. Эти аутофагические вакуоли также содержат более ранние формы бета-амилоида.
В нейронах, наиболее сильно поврежденных и в результате обреченных на раннюю гибель, вакуоли объединялись в «цветочные» узоры, выпячиваясь из внешних мембран клеток и скапливаясь вокруг ядра. Скопления бета-амилоида образовывали внутри клетки нити – еще один признак болезни Альцгеймера. Исследователи наблюдали почти полностью сформированные бляшки внутри некоторых поврежденных нейронов.
Эти новые данные меняют фундаментальное понимание того, как прогрессирует болезнь Альцгеймера; они также объясняют, почему так много экспериментальных методов лечения, предназначенных для удаления амилоидных бляшек, не смогли остановить прогрессирование болезни – потому что клетки мозга уже повреждены до того, как бляшки полностью сформируются вне клетки. Таким образом, будущие методы лечения должны быть направлены на исправление лизосомальной дисфункции и восстановление баланса уровней кислот в нейронах мозга.
Изображение, полученное с помощью флуоресцентной микроскопии, показывает «цветочные» вакуоли в нейронах мыши с болезнью Альцгеймера.
Исследователи уже работают над экспериментальными методами лечения лизосомальной дисфункции.
Недавнее исследование группы Нью-Йоркского университета в Лангоне, опубликованное в апрельском номере журнала Science Advances, выявило одну из причин проблем с утилизацией отходов клетки – ген PSEN1. Уже известно, что этот ген вызывает болезнь Альцгеймера, но его конкретная роль в возникновении болезни через лизосомальную дисфункцию стала ясной только сейчас. Работа также показала, что повреждение нейронов в мышиной модели болезни Альцгеймера может быть обращено вспять путем восстановления надлежащего уровня кислот в лизосомах.
Статьи J.-H.Lee et al. Faulty autolysosome acidification in Alzheimer’s disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons, yielding senile plaques опубликована в журнале Nature Neuroscience; статья P.Lie et al. Axonal transport of late endosomes and amphisomes is selectively modulated by local Ca2+ efflux and disrupted by PSEN1 loss of function опубликована в журнале Science Advances.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Neuroscience News: Evidence Mounts for Alternate Origins of Alzheimer’s Disease Plaques.