Геропротекторы: будет сделано и делается уже
Идея состоит в том, чтобы умереть молодым,
однако при этом как можно позже.
Эшли Монтегю,
английский антрополог (1905-1999)
Эликсир бессмертия (или, на худой конец, способы продления жизни и молодости) много тысяч лет искали шаманы, жрецы и алхимики. Говорят, некоторые из них добились успеха, но секрет вечной жизни унесли с собой в могилу. Как, например, А. А. Богомолец, вице-президент АН СССР, академик и президент многих других советских академий, заслуженный деятель науки РСФСР, Герой Социалистического Труда, лауреат Государственной премии СССР и прочая и прочая и, вне всяких сомнений, выдающийся ученый. По слухам, его карьеру подталкивал еще и товарищ Сталин – в надежде на успехи академика в создании «эликсира долголетия»: как и многие геронтологи до и после него, Богомолец был уверен, что человек может и должен жить до 150 лет. По легенде, Сталин, узнав в 1946 г. о смерти 65-летнего Богомольца, воскликнул: «Обманул, сволочь»!
Геронтология – наука о молодости
Геронтология (от греч. gerontos – старик) изучает все аспекты старения на всех уровнях, от молекул и клеток до организма и общества, причины старения и способы продления жизни и биологического омоложения (не путать с пластической хирургией и косметологией!). Эта наука родилась в начале XX века, с выходом книги Ильи Мечникова «Этюды оптимизма». Правда, теория основоположника современной иммунологии, геронтологии, эволюционной эмбриологии, нобелевского лауреата и несомненного гения не выдержала испытания временем. Причиной старения Мечников считал кишечную микрофлору (как выяснилось позже, абсолютно необходимую для организма «хозяина») и для продления жизни предлагал пить побольше кефира, а лучше – удалить толстый кишечник вместе с населяющими его «гнилостными» микробами. Сам он, правда, на такое не решился – может быть, поэтому и прожил всего 71 год?
Меньше чем за сто лет в генетике, молекулярной и клеточной биологии, иммунологии, биотехнологии и других науках о жизни накопилось достаточно знаний, чтобы начать разработку методов, позволяющих человеку полностью реализовать отпущенный природой срок жизни в 120-125 лет. А может быть – и отодвинуть эту границу.
Правда, пока ни один из десятков геропротекторов (препаратов против старения), испытанных на животных, не оказался достаточно эффективным и безопасным для того, чтобы разрешить его применение для людей.
Не пить, не курить, не есть, не дышать…
Единственный подтвержденный наукой и более-менее пригодный для человека способ продления жизни – низкокалорийная диета. Еще с середины 1930-х известно об увеличении на 30-50% и максимальной, и средней продолжительности жизни у крыс и мышей, с детства получавших раза в два меньше корма, чем их родственники в соседней клетке, которых кормили по научно обоснованным нормам. С тех пор этот факт подтвердили на самых разных видах животных и даже на дрожжах. А летом 2009 г. Рики Колмэн и его коллеги из Висконсинского центра по изучению приматов опубликовали в журнале Science итоги двадцатилетнего наблюдения за двумя группами макак-резусов.
Всё это время обезьяны из контрольной группы ели, сколько хотели. Подопытным ученые отмеряли паёк на треть меньше и оценивали биологический возраст тех и других по трём сотням показателей. За 20 лет из 38 макак, сидевших на диете, умерли только 5, а в группе контроля – 14 из 38. В большинстве случаев причиной смерти были типично старческие болезни – рак, диабет, инсульты, инфаркты и нейродегенеративные заболевания вроде человеческих болезней Паркинсона и Альцгеймера. Обезьяны контрольной группы и выглядели намного старше малоежек, жира на них было больше, мышц – меньше, шерсть – седее и реже… Из тех, кто к моменту написания статьи был еще жив, пятеро болели диабетом, еще 11 находились в преддиабетическом состоянии. У макак, сидевших на диете, сахар оставался в норме, а сердечно-сосудистые заболевания встречались в два раза реже. Неизвестно, правда, насколько обезьяны-долгожители были недовольны главным нежелательным эффектом голодной диеты – нарушением репродуктивной функции…
Опыт, который ставят на себе энтузиасты из Общества низкокалорийного питания, еще не закончен. Да и есть ли в нем смысл? Эффект продления жизни во всех экспериментах наблюдался только у животных, голодавших с детства, а не посаженных на диету в зрелом или пожилом возрасте. Доктор Луиджи Фонтана из Медицинской школы Вашингтонского университета, который уже второй десяток лет регулярно осматривает членов этого общества, утверждает, что сердца у них лет на 15 моложе, чем у людей того же возраста, давление – как у подростков, и так далее. Но того же эффекта можно добиться за счет обычного рационального питания и других общеизвестных правил здорового образа жизни.
Правда, по данным исследования, опубликованного летом 2009 г. в American Journal of Medicine, из почти 16 000 обследованных американцев в самом расцвете сил (от 45 до 64 лет) только 8% придерживаются четырёх золотых заповедей здорового образа жизни – не курят, каждый день едят овощи и фрукты, поддерживают в норме свой вес и хотя бы 20 минут в день отводят на небольшие физические нагрузки. Так можно и не дождаться изобретения таблетки от старости…
Изучение эффекта голодания на молекулярном и генном уровне в опытах на дрожжах, червях-нематодах, мухах-дрозофилах и мышах, от которых до человека уже рукой подать, позволило выяснить, какие биохимические пути включаются при низкокалорийной диете, и какие гены за это отвечают. И даже найти вещества, которые включают те же механизмы, но без голодания. Несколько вариантов «таблеток от старости», действующих на эти механизмы антистарения, уже проверяют на людях – правда, пока как препараты для лечения отдельных старческих болезней. Одновременно их влияние на продолжительность жизни испытывают на животных, и результаты – тьфу-тьфу, не сглазить бы…
Поиск мишени
Летом 2009 три работавшие параллельно группы американских исследователей показали, что мыши, которым в пожилом возрасте (600 дней, для человека – лет 60) начали давать давно известный препарат рапамицин, прожили дольше, чем контрольные животные: самцы – на 9%, самки – на 13%. На самом деле ученые планировали кормить мышей рапамицином с детства, но оказалось, что просто добавлять его в мышиный корм нельзя – при этом препарат очень быстро разрушается. Пока экспериментаторы разрабатывали технологию упаковки рапамицина в микрокапсулы, подготовленные к опытам мыши успели состариться. Но результаты от этого стали еще интереснее: замедлить уже начавшееся старение сложнее, чем добиться продления жизни, воздействуя на животных смолоду. А если пересчитать полученные результаты, окажется, что приём рапамицина в течение всей мышиной жизни продлил бы ее самкам в полтора раза, а самцам – на треть.
Главный минус тут – то, что «давно известный препарат» известен как иммуносупрессор и применяется только в трансплантологии, чтобы не дать иммунной системе отторгнуть пересаженный орган. При этом ослабленный иммунитет может не справиться с пустячной простудой. Так что в качестве геропротектора рапамицин совершенно не годится.
Большой плюс – то, что теперь доказано, что не только у червей и насекомых, но и у млекопитающих работает механизм продления жизни за счет подавления активности белка TOR (target of rapamycin, мишень рапамицина). TOR регулирует ряд жизненно важных процессов, в том числе темп клеточных делений и скорость синтеза белков, и у животных, посаженных на низкокалорийную диету, его синтез замедляется. Можно сказать, что рапамицин имитирует действие недоедания, но при этом, по всей видимости, не влияет на рост, вес, чувствительность к холоду и половую систему.
Задача ясна, цель определена: найти вещество, которое сможет и TOR подавить, и иммунитет не повредить. За работу, товарищи!
Красное, 120-градусное
В 1992 г. Серж Рено и Мишель де Лоржериль опубликовали в известнейшем медицинском журнале «Ланцет» статью, объяснившую французской любовью к красному вину давно известный «французский парадокс»: низкую по сравнению с остальной Европой заболеваемость атеросклерозом (со всеми вытекающими из этого ишемическими болезнями сердца, инфарктами и инсультами) при том же или большем потреблении жиров, табака и прочих факторов риска.
Оказалось, что главный секрет «средиземноморской диеты» – содержащийся в кожуре и косточках винограда ресвератрол, вещество, относящееся к классу флавоноидов. В отличие от товарищей по классу, ресвератрол является не только антиоксидантом, способным защищать клеточные структуры от свободных радикалов – одной из причин возрастных болезней и старения в целом. Он активирует синтез сиртуинов – группы белков-регуляторов, управляющих сложной системой генов и белков, задействованных среди прочего в механизмах сопротивления различным стрессам, а также в процессах старения и гибели клеток. Усиленная работа молекулярных механизмов, которыми управляют сиртуины, тоже имитирует действие голодной диеты, но, в отличие от рапамицина, без нежелательных побочных эффектов.
Всем молчать!
Низкокалорийная диета мобилизует все клетки организма на борьбу за выживание. Один из механизмов такой борьбы начинается с повышения активности сиртуинов (sirtuins, silent information regulator proteins – регуляторов замалчивания информации). Молекула ДНК в хромосомах плотно намотана на «катушки» из белков – гистонов.
Чтобы считать информацию с гена и начать синтез закодированного в нем белка, участок хромосомы разматывается под действием фермента гистон-ацетилтрансферазы (histone acetyltransferases – HAT). Сиртуины могут отсоединять от гистонов ацетильные группы – метки, к которым присоединяется HAT. В результате ДНК остается плотно упакованной, а гены в этом участке «молчат».
Для активации сиртуинов необходимо вспомогательное вещество (кофермент) никотинамид-аденин-динуклеотид (nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+), участвующий в большинстве процессов обмена веществ и энергии. При нехватке калорий в клетках увеличивается концентрация NAD+ и снижается уровень его антагониста – восстановленной формы того же вещества, NADH. Это и приводит к усиленной активности сиртуинов.
Еще одна важная функция сиртуинов – участие в репарации (восстановлении повреждений) ДНК.
У молодых животных поломки ДНК возникают не часто, поэтому сиртуины в их клетках успевают и исправить повреждения, и вовремя вернуться к гистонам. С возрастом, из-за нарушения работы износившихся митохондрий, в клетках образуется больше свободных радикалов – одной из главных причин повреждений ДНК. Сиртуинам приходится чаще и дольше чинить эти повреждения, тем временем гистоны разматывают оставленные без присмотра участки, и в клетке синтезируются совершенно не нужные ей белки.
Ресвератрол и его синтетические аналоги усиливают активность сиртуинов и запускают механизмы, защищающие клетки от общепризнанных причин старения: пониженной эффективности работы систем производства энергии и репарации ДНК, нарушения баланса активности генов и ускоренного апоптоза (запрограммированной гибели клеток).
Разработчики геропротекторов обратили внимание на сиртуины в 1999 г., когда Леонард Гуаренте, биолог из Массачусетского технологического института, показал, что дрожжи с лишними копиями гена, кодирующего один из сиртуинов, фермент Sir2, живут намного дольше обычного. Через 4 года Дэвид Синклер, один из сотрудников лаборатории Гуаренте, выяснил, что ресвератрол способен активировать сиртуины в клетках обычных дрожжей и увеличивать продолжительность их жизни. Еще через год он же опубликовал результаты исследования на более сложных организмах: нематоды C. elegans (причём взрослые, клетки которых уже перестали делиться!), пересаженные в субстрат с добавкой ресвератрола, прожили в полтора раза дольше обычного.
К сожалению, чтобы добиться такой же концентрации ресвератрола в организме, человеку пришлось бы выпивать пару вёдер вина в день. Производители БАДов, не дожидаясь даже проверки на мышах, наладили выпуск концентратов из отходов от производства вина и виноградного сока, хотя насколько количество ресвератрола в них соответствует заявленному, какие побочные эффекты могут случиться от передозировки и действует ли ресвератрол на людей так же, как на червей, пока неизвестно. Пока он проходит клинические исследования как потенциальное лекарство от диабета.
Тем временем Синклер в 2007 г. при помощи венчурного капиталиста Кристофа Вестфаля основал компанию Sirtris Pharmaceuticals Inc. (всего через год, почуяв запах миллиардов, ее купил один из лидеров «большой фармы», GlaxoSmithKline).
Найденные после перебора тысяч низкомолекулярных соединений синтетические активаторы сиртуинов под кодами SRT1720, SRT2183 и SRT1460 оказались эффективнее ресвератрола в тысячу раз (не по действию, а по необходимой для получения того же эффекта дозе). Два препарата, безопасность которых для человека подтверилась в I фазе клинических исследований, уже проходят II фазу, которая позволит предварительно оценить эффективность одного из них как средства для лечения рака, и обоих – как лекарства от диабета II типа.
Третий, SRT1720, пока испытан только на животных – с обнадеживающими результатами. Сейчас он тоже позиционируется как будущее лекарство от диабета, но потенциальный его эффект, похоже, шире. Мыши из контрольной группы, сидевшие на усиленной диете (на 40% калорийнее обычного), не только разжирели и ослабели физически – у них за время опыта начали развиваться атеросклероз и диабет. У мышей, которых кормили так же, но с добавкой SRT1720, не только остались в норме холестерин и сахар. Они, несмотря на обжорство, не набрали лишнего веса и не потеряли физической формы.
До ста – без старости?
Теория академика В.П. Скулачева объединяет несколько общепризнанных причин старения. Во-первых, старение и смерть индивидуального организма – это генетически запрограммированный процесс, необходимый биологическим видам для ускорения эволюции. Во-вторых, спусковым крючком этой программы является повреждение белков, ДНК и других биополимеров. В третьих, главная причина этих повреждений – свободные радикалы, а точнее – активные формы кислорода, которые образуются в клеточных энергостанциях – митохондриях – в процессе окисления питательных веществ и синтеза АТФ – универсального «топлива». В-четвертых, повреждение клеточных структур (и в первую очередь – митохондрий) приводит к добровольному самоубийству клеток, не способных к полноценному труду на благо всего организма.
А не является ли программа старения пережитком тёмного животного прошлого? И не стоит ли человеку разумному попробовать если не отменить выполнение этой программы, то хотя бы отсрочить ее включение?
По мнению Скулачева, заблокировать программу старения могут антиоксиданты. Главное – подобрать подходящий и суметь доставить его в мембраны митохондрий. И это уже сделано.
Самый эффективный из «ионов Скулачева», SkQ1 (от Skulachev и quinone – хинон), состоит из двух частей. Собственно антиоксидант – пластохинон (это вещество служит переносчиком электронов и протонов в мембранах хлоропластов у растений) прикреплен к «электровозу» – липофильной положительно заряженной части, способной проникнуть в единственный отрицательно заряженный отсек живой клетки – внутренний слой митохондриальной мембраны, состоящей, как и другие мембраны клеток и их органелл, из жиров (липидов).
Препараты на основе SkQ защищают митохондрии от окислительного стресса и увеличивают продолжительность жизни самых разных организмов, от грибов-аскомицетов (микроскопических родственников строчков, сморчков и трюфелей) до мышей. Правда, не в два раза и даже не в полтора, а процентов на 10, и прежде всего – за счет снижения смертности в среднем возрасте. Но, хотя максимальная продолжительность жизни у мышей увеличилась ненамного, не менее важен еще один аспект борьбы со старостью: не только продлить жизнь, но и повысить ее качество и добиться активного долголетия. В сущности, эту задачу Скулачев и ставил перед собой и коллегами, организуя компанию «Митотех».
Мыши, получавшие оптимальную дозу препарата, почти до самой смерти не проявляли признаков старения. У них намного позже, чем у контрольной группы, развивались старческие болезни – такие же, как у людей: катаракта, ретинопатия, глаукома, облысение и поседение, депрессия, остеопороз, нарушения половой функции и т.д. Инфекционные болезни крайне редко оказывались причиной смерти – иммунная система у подопытных до глубокой старости работала, как у молодых.
К сожалению, окончание работ по доклиническим исследованиям «человеческих» препаратов совпало с началом мирового финансового кризиса, и Олег Дерипаска, который спонсировал «Митотех» с 2003 г., прекратил финансирование проекта. Разработчики успели только наладить производство препарата «Ветомитин» для лечения заболеваний глаз у животных.
К счастью, в борьбу со старостью включилась корпорация «Роснано». Цель поддержанного ею проекта – вывести на российский и мировой рынки сначала препарат для лечения глазных заболеваний, а потом и препарат системного действия – для профилактики и лечения всех возрастных болезней. Клинические исследования на первых добровольцах начались в 2010 году, и если всё пойдёт как по маслу, офтальмологические препараты выйдут на рынок в 2013 г., а таблетка «от всего» – в 2016.
И другие товарищи
Поиск методов омоложения и продления жизни идет по десяткам направлений. Это и активация теломеразы – фермента, который обеспечивает вечную молодость эмбриональным, половым, стволовым (и, увы, раковым) клеткам. И клеточная терапия: омолаживающее действие стволовых клеток так и не доказано, но первые протоколы лечения с их помощью самых разных болезней должны появиться в ближайшие годы. Клинические исследования по выращиванию искусственных органов уже начались, пока – молочных желез, на подходе – волосы и зубы, а там и что-нибудь более жизненно важное поставят на поток. И разработка аналогов нынешних антидепрессантов, которые смогут улучшать состояние головного мозга без нежелательных побочных эффектов. И регулировка работы генов – уже реальность. Правда, вмешательство в «гены старения» и «гены долголетия» у человека – дело не скорое, но внедрение в клинику методов генотерапии самых разных болезней, в том числе и типично старческих – перспектива на ближайшие годы.
Александр Чубенко
Портал «Вечная молодость» http://www.vechnayamolodost.ru
20.10.2010
Журнальный вариант статьи опубликован в «Популярной механике» № 10-2010