Новый класс сенолитиков
Сердечные стимуляторы избавили мышей от старых клеток
Полина Лосева, N+1
Международная группа ученых обнаружила еще одну группу веществ, которые могут работать как сенолитики, то есть убивать старые клетки в тканях. Это сердечные гликозиды – препараты, которые в малых дозах стимулируют сокращение сердечной мышцы, а в больших становятся ядом. Преимущество новообнаруженных сенолитиков в том, что они действуют на разные типы старых клеток, а также могут предупредить возникновение опухолей. Работа опубликована в журнале Nature Metabolism (Guerrero et al., Cardiac glycosides are broad-spectrum senolytics).
Старение сопровождается накоплением в тканях сенесцентных, или старых (хотя более точный перевод был бы «дряхлые») клеток. Они не размножаются, но и не умирают, а также выделяют провоспалительные вещества, которые привлекают в ткань иммунные клетки. Все это пагубно сказывается на работе отдельных органов. Поэтому в последнее время сразу несколько научных групп занялись поиском сенолитиков – препаратов, которые могли бы очистить ткань от этих клеток.
Сенолитики удобно искать среди готовых медицинских препаратов, про которые уже известно, в каких дозах и для каких тканей они безопасны или токсичны. Поэтому, например, многие из уже известных сенолитиков – это противоопухолевые лекарства, например, дазатиниб. Или, например, вещества растительного происхождения, которые давно изучают в других контекстах – кверцетин, куркумин, фисетин.
Однако проблема со многими сенолитиками в том, что они избирательно действуют только на некоторые типы тканей. Поэтому их можно использовать для лечения конкретных болезней, вызванных накоплением старых клеток в отдельных органах (например, воспаления суставов), но для продления жизни в целом они могут оказаться бесполезны.
Ана Герреро (Ana Guerrero) с коллегами из Англии и Германии проверила 1280 фармакологических препаратов на способность уничтожать сенесцентные клетки. Среди наиболее эффективных препаратов оказался уабаин (он же строфантин) – алкалоид из африканских растений.
Чтобы проверить универсальность уабаина, исследователи обрабатывали клетки этопозидом – это вещество, которое мешает клетке ремонтировать свою ДНК, в результате чего она накапливает повреждения и стареет. В этой ситуации уабаин оказался эффективным – в живых осталось лишь около 25 процентов старых клеток.
Как именно уабаин осуществляет свое действие, понятно не до конца. Известно, что, как и все сердечные гликозиды, он блокирует работу Na/K-АТФазы – фермента, с помощью которого клетка поддерживает необходимые концентрации ионов внутри и снаружи от мембраны. Ученые обнаружили, что в сенесцентных клетках концентрации ионов изначально отличаются от здоровых клеток, поэтому, вероятно, первые менее устойчивы к блокаде фермента.
Известно, что удаление сенесцентных клеток из тканей благоприятно сказывается на здоровье животного в целом. Поэтому исследователи проверили, что происходит с организмом пожилых (2 года) мышей, если им регулярно вводить уабаин в небольших дозах. По сравнению с контрольными мышами, у экспериментальных животных исчезли некоторые признаки старения: в крови повысилась концентрация альбумина и фосфатов, усилился мышечный хват и они стали дольше удерживаться на вращающейся планке – показатель двигательной активности и координации. В их почках, печени и сердце снизилось число сенесцентных клеток, а также иммунных клеток – то есть сенолитик справился не только с количеством клеток, но и с последствиями их активности.
Сенесцентные клетки и опухолевые клетки связаны сложной сетью взаимодействий. С одной стороны, сенесцентные клетки вызывают воспаление, разрушение и перестройку ткани, что удобно опухолевым клеткам для размножения. С другой стороны, опухолевые клетки создают некомфортные условия для жизни своих соседей по ткани, в результате чего те стареют. Когда мы пытаемся бороться с опухолью с помощью радио- или химиотерапии, «мирные» жители ткани тоже испытывают стресс и стареют – чем помогают выжить раковым клеткам.
Поэтому авторы работы предложили свою двухступенчатую модель борьбы с раком: сначала курс химиотерапии, который вызывает старение клеток, в том числе и опухолевых, а потом «удар» уабаином, который вычищает сенесцентные клетки из ткани. Свой метод они опробовали на культуре клеток рака кишечника, груди и меланомы – в живых остались порядка 10 процентов клеток.
Таким образом, сенолитики оказываются потенциально многофункциональными лекарствами. С одной стороны, они могут справиться с нарушением работы отдельных тканей, с другой – улучшить состояние организма в целом, с третьей – помочь не только бороться с раком, но еще и предупредить его – поскольку действуют на клетки, которые стали сенесцентными из-за сверхэкспресии онкогенов.
Несмотря на сложные и не до конца ясные механизмы действия, сенолитики очень быстро движутся из лаборатории в клинику. В 2016 году появились серьезные основания считать, что они могут улучшить здоровье и продлить жизнь лабораторным животным, и всего через три года мы видим итоги клинических испытаний, согласно которым они уничтожают сенесцентные клетки и в организме пациентов, страдающих разнообразными возрастными болезнями.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru