Первооткрыватель роли сиртуинов в старении комментирует последние данные
В начале 90-х годов прошлого столетия профессор Массачусетского технологического института Леонард Гуаренте (Leonard Guarente) установил, что белки класса сиртуинов, входящие в состав организмов практически всех животных, защищают дрожжи от губительных эффектов процесса старения. Впоследствии аналогичные выводы были сделаны в отношении множества других организмов.
В 2003 году Дэвид Синклер (David Sinclair), после получения степени доктора наук работавший в лаборатории Гуаренте, продемонстрировал, что входящее в состав кожуры красного винограда и, соответственно, красного вина, соединение ресвератрол также обладает способностью противостоять губительному влиянию старения. После этого многие исследователи пытались разобраться во взаимосвязи между сиртуинами, ресвератролом и старением. Совсем недавно Синклеру, в настоящее время являющемуся профессором медицинской школы Гарвардского университета, и его коллегам впервые удалось получить убедительные доказательства того, что в основе действия ресвератрола и его аналогов лежит непосредственная активация сиртуинов.
В этой статье профессор Гуаренте, являющийся непревзойденным специалистом в данной области, высказывает свое мнение по поводу значимости полученных Синклером новых данных.
Вопрос: Мнения специалистов касательно способности ресвератрола замедлять процесс старения посредством активации сиртуинов разошлись. Что лежит в основе этих разногласий?
Ответ: Примерно 10-15 лет назад мы и другие исследователи сформулировали три характеристики сиртуинов, которые на тот момент времени считались подтвержденными. Одна из них заключалась в способности регулировать скорость процесса старения; вторая – в вовлеченности в механизмы, опосредующие положительные эффекты низкокалорийной диеты; и третья – в способности активироваться под действием малых молекул, таких как ресвератрол. В течение последующего десятилетия все эти положения были тем или иным образом поставлены под сомнение. Несколько лет назад в печати появилась статья, суть изложенного в которой заключается в том, что описанные соединения не оказывают приписываемого им действия. Однако в течение последних лет все первоначальные заявления, одно за другим, были подтверждены.
Что касается ресвератрола и его аналогов, существует три системы взглядов. Согласно одной из них, эти соединения не оказывают никакого влияния на сиртуины, а их эффекты обусловлены антиоксидантными свойствами. Вторая заключается в том, что эти соединения действительно активируют сиртуин-1 (основной сиртуин млекопитающих) в клетках, однако это является косвенным эффектом какого-то другого запускаемого ими механизма. Третьим и последним из возможных вариантов является способность ресвератрола непосредственно воздействовать на сиртуины.
Некоторые специалисты сомневаются в справедливости последнего утверждения, так как большинство применяемых в качестве лекарственных препаратов малых молекул ингибируют ферменты, а не активизируют их работу. Достаточно легко представить себе малую молекулу, взаимодействующую с молекулой фермента и блокирующую его активность, тогда как противоположные ситуации встречаются намного реже. Поэтому многие склонны считать, что ресвератрол и его аналоги не способны на такое в условиях живой клетки, а действуют посредством запуска каких-то других механизмов.
Вопрос: Как результаты нового исследования помогают разобраться в этом вопросе?
Ответ: Я считаю, что описанные наблюдения крайне сложно интерпретировать иначе, чем как непосредственную активацию под действием соединения. Наиболее убедительным из приведенных в статье доказательств является тот факт, что замена одной аминокислоты (глутамина на лизин), не оказывающая никакого действия на ферментативную активность сиртуина-1, делает его абсолютно невосприимчивым к воздействию ресвератрола. Авторы также протестировали несколько из синтетических аналогов ресвератрола, разработанных после открытия его влияния на сиртуин, с аналогичным результатом.
Они также создали клетки, экспрессирующие фермент сиртуин-1 с описанной заменой одной аминокислоты. Клетки, экспрессирующие нормальный фермент, реагировали на ресвератрол реальными биологическими изменениями, такими как активация работы митохондрий, являющаяся одним из известных проявлений действия сиртуина-1, тогда как клетки, имеющие мутантную форму фермента, на внесение ресвератрола не реагировали.
Таким образом, если сопоставить результаты экспериментов, проведенных «в пробирках» и в живых клетках, в комплексе они являются убедительным доказательством того, что протестированные соединения, в том числе ресвератрол, обладают способностью непосредственно воздействовать на сиртуин-1, повышая его активность.
Вопрос: Каковы потенциальные положительные эффекты приема препаратов, обладающих эффектами ресвератрола?
Ответ: Мы придерживаемся мнения, что старение является компонентом многих заболеваний или состояний, таких как сахарный диабет, болезнь Альцгеймера и артрит. Как правило, они развиваются на поздних этапах жизни. Идея заключается в том, что, если вы можете воздействовать на молекулу, способную управлять процессом старения, вы можете контролировать развитие заболеваний. Существует множество полученных в экспериментах на мышах генетических данных, свидетельствующих в пользу того, что сиртуин-1 можно активировать посредством генетических механизмов и что это защищает организм от возрастных болезней. Поэтому логично предположить, что любое соединение, способное активировать сиртуин-1, может оказаться полезным в борьбе с этими заболеваниями.
Результатом основополагающей работы, проведенной 10 лет назад Синклером и Ховитцом, была идентификация ресвератрола и других природных соединений, относящихся к классу полифенолов растительного происхождения. Это подтолкнуло биотехнологическую промышленность к разработке искусственных продуктов, активность которых превосходила бы активность природных аналогов. На сегодняшний день количество таких соединений насчитывает несколько сотен. Наиболее перспективные из них уже проходят клинические испытания в качестве средств, защищающих организм от возрастных болезней.
Разработчики лекарственных препаратов всегда хотят точно знать их мишени, поэтому доказательство того, что ресвератрол и, что еще более важно, разрабатываемые для клинического применения экспериментальные препараты, непосредственно воздействуют на сиртуин-1, дает зеленый свет для продолжения работы в данном направлении.
Статья B.P. Hubbard et al. Evidence for a Common Mechanism of SIRT1 Regulation by Allosteric Activators опубликована в журнале Science.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Massachusetts Institute of Technology:
3 Questions: MIT biologist on new resveratrol study.
14.03.2013