Рапамицин: продление жизни без побочных эффектов?
В результате совместной работы группа ученых из нескольких исследовательских учреждений США, работающая под руководством доцента Джозефа Баура (Joseph A. Baur) из университета Пенсильвании, объяснила каким образом рапамицин – препарат, увеличивающий продолжительность жизни модельных организмов, – одновременно вызывает резистентность клеток к инсулину, повышающую предрасположенность организма к сахарному диабету. Результаты работы, проведенной на животной модели, показали, что теоретически существует возможность разделения этих двух эффектов, опосредованных ингибированием двух белковых комплексов mTORC1 и mTORC2, соответственно.
Рапамицин, применяемый в качестве иммуносупрессанта при трансплантации органов, а также как противоопухолевый препарат, стал знаменитостью после открытия его способности продлевать жизнь дрожжам, мухам-дрозофилам и мышам. Впервые он был обнаружен как побочный продукт жизнедеятельности бактерий Streptomyces hygroscopicus, выделенных из образца почвы острова Пасхи, известного также как Рапа-Нуи (отсюда – рапамицин). Изначально рапамицин разрабатывался как противогрибковый препарат, однако ситуация радикально изменилась после обнаружения его иммуносупрессивного действия.
Рапамицин оказывает свое действие через взаимодействие с комплексами mTORC1 и mTORC2, в основе которых лежит один белок mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), выполняемые которым функции определяются ассоциированными с ним белками. Эти комплексы регулируют рост, движение и выживание клеток, а также синтез и транскрипцию белков. При определенных типах рака наблюдается неадекватная активация одного или обоих комплексов mTOR, поэтому в качестве химиотерапевтических агентов разрабатываются ингибиторы комплексов mTOR двойного действия.
Специалистов насторожило, что у принимающих рапамицин пациентов повышается предрасположенность к непереносимости глюкозы, являющейся фактором риска развития сахарного диабета. В тоже время, направленная на увеличение продолжительности жизни хроническая терапия рапамицином также нарушала метаболизм глюкозы и функционирование инсулина в организме мышей.
В поисках объяснения этой закономерности исследователи проанализировали несколько гипотез. В результате они продемонстрировали на мышиной модели, что рапамицин нарушает нормальное функционирование комплекса mTORC2, являющееся необходимым условием опосредуемого инсулином подавления метаболизма глюкозы в печени.
С другой стороны, на линии мышей со сниженной активность комплекса mTORC1 они продемонстрировали, что ингибирования этого механизма достаточно для увеличения продолжительности жизни, не сопровождающегося изменениями метаболизма глюкозы. Такие животные жили на 14% дольше обычных мышей и имели нормальные уровни метаболизма глюкозы и чувствительности к инсулину.
По словам исследователей, помимо разработки избирательных ингибиторов mTORC1, они, в первую очередь, очень заинтересованы в том, чтобы разобраться в механизмах, посредством которых ингибирование mTORC1 увеличивает продолжительность жизни. В настоящее время они изучают взаимодействия между mTORC1 и другими механизмами долголетия, а также влияние, оказываемое этим комлпексом на такие процессы, как синтез свободных радикалов и контроль качества синтеза белков.
Статья Dudley W. Lamming et al. Rapamycin-Induced Insulin Resistance Is Mediated by mTORC2 Loss and Uncoupled from Longevity опубликована в журнале Science.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам University of Pennsylvania:
Duality of Longevity Drug Explained by Perelman School of Medicine Researchers
02.04.2012