В ожидании геропротекторов
Геропротекторы: как замедлить старение с помощью лекарств
Мы накопили некоторые знания о генетике долголетия. Настало время попытаться использовать их для создания геропротекторов – «лекарств от старости». Правда, придется найти и проверить активные молекулы для воздействия на десятки тысяч потенциальных белков-мишеней, а еще убедиться в отсутствии побочных эффектов. Пока же лучшим средством от старения остаются режим дня, правильное питание и периодический умеренный стресс. О том, как медитация, спорт и выступление перед незнакомой аудиторией запускают процессы омоложения и чем для клеток плохо полное благополучие, рассказывает биолог Алексей Москалев.
Как связаны старение и рост
Как правило, мы растем, созреваем, размножаемся в благоприятных условиях окружающей среды. При интенсивном росте клетки быстро делятся, удваивают ДНК, создают в большом количестве новые белки. Но при делении клеток накапливаются ошибки в ДНК, вновь синтезированные белки не успевают принять правильную пространственную структуру; начинают агрегировать, не достигая места назначения. В результате клетки ускоренно стареют.
Если же организм попадает в стрессовые условия, совместимые с жизнью (например, немного изменилась окружающая температура, имеет место кратковременное голодание или нехватка кислорода), он переходит в экономный режим и перенаправляет энергию с роста на стрессоустойчивость, чтобы пережить неблагоприятные условия и вернуться к процессам роста и репродукции позже. Запускается механизм аутофагии (в переводе с греческого языка «самопоедание»): клетка начинает переваривать собственную структуру, жертвует частью своего содержимого, чтобы получить питательные вещества.
При этом, если стресс кратковременный, она не погибает, а, наоборот, омолаживается, потому что «в топку» уходит все ненужное: поврежденные белки, поврежденные митохондрии. Существует много подтверждений того, что низкокалорийное питание или периодическое голодание, запуская аутофагию, продлевает жизнь – например, у одноклеточных эукариот, таких как дрожжи. Клетка не только устраняет текущие повреждения, но и приобретает большую устойчивость к последующему стрессу – это такая система «закаливания», и время от времени ее необходимо активировать.
(Человек, конечно, не дрожжевая клетка, он устроен сложнее, у него свои ограничения по возрасту и здоровью. Поэтому нужно сразу оговориться: прежде чем голодать, стоит посоветоваться с врачом.)
Оба процесса – и рост, и стрессоустойчивость – очень энергозатратные. Системы выработки энергии всегда работают на пределе; энергии в организме на все не хватает. И организму нужно решать: либо он бросает энергию на замедление старения, либо растет и размножается.
Как запустить процесс самоочистки
Аутофагию запускает стресс, поэтому в умеренных количествах он полезен для человека. Это может быть как физическая, так и эмоциональная нагрузка. Сауна, закаливание, выступление на публике, путешествия, вегетарианская диета несколько раз в месяц – все это стресс. Даже медитация – стресс, потому что, медитируя, человек полностью отключается от привычных источников удовольствия и общения (просмотра любимых соцсетей, например).
Разумеется, после стресса должен быть период восстановления. Если постоянно находиться в стрессе, то резервные возможности по устранению ошибок и повреждений быстро истощаются, и тогда запускается ускоренное старение. Оптимально чередовать восстановление и умеренный стресс.
Как запустить процесс самоочистки без стресса
На поверхности клетки имеются рецепторы, которые реагируют на белковые гормоны вроде инсулина. Сигнал передается внутри клетки, он усиливается с помощью киназных каскадов (переноса фосфатных групп от молекул АТФ к другим субстратам – ВМ), после чего активируются факторы транскрипции, которые включают нужные гены в ДНК. И уже продукты генов – ферменты, задействованные в том числе в механизмах роста и стрессоустойчивости, – воздействуют на клетку.
Влиять на ферменты можно с помощью лекарств. Вещества, содержащиеся в лекарствах, либо ингибируют ферменты, уменьшая или даже временно блокируя их функцию, либо активируют их, связываясь с соответствующим белком.
Есть белки с такой функцией, как передача сигнала от инсулиноподобного фактора роста, который нужен для роста и деления клеток. Эти белки связаны с аутофагией и подавлением ее. Они влияют на старение, и их тоже можно регулировать лекарством. То есть мы можем достигнуть эффекта геропротекции не через голодание, а непосредственно включая или выключая какой-то из белков с помощью препарата. А это открывает огромное поле возможностей для замедления старения.
Задача геропротектора – попасть, как в мишень, в определенные белки, влияющие на скорость нашего старения. Повторю, белки (гены) не запускают собственно старение, оно становится как бы побочным эффектом их основной деятельности. Геропротектор может приглушить процессы, ускоряющие старение, и активировать процессы, защищающие от старения.
Теоретически геропротектор должен продлевать срок жизни до максимальной продолжительности жизни вида либо превышать ее, защищая от того или иного механизма старения. Однако на практике речь идет об увеличении срока службы на несколько процентов, в лучшем случае на 20%, и то у животных в лаборатории. (Поэтому правильнее говорить о геросупрессорах, а не о геропротекторах.) Потенциальная польза от применения геропротектора у человека может проявиться через длительный период времени, поэтому хорошо было бы, чтобы сначала геропротекторы улучшали некоторые параметры качества жизни, связанные со здоровьем: физическое, психическое, эмоциональное или социальное функционирование человека. Это может служить основой для их хронического использования. Например, помогать при депрессии или бессоннице, служить в качестве лекарства от какой-либо хронической болезни.
Почему «лекарств от старения» до сих пор нет
Под каждую белковую «мишень», связанную с механизмами старения, нужно делать свое лекарство. Это происходит сейчас, и дело уже дошло кое-где до клинических исследований, то есть испытаний на людях. Пока многое не срабатывает.
У нас около 30 тысяч генов и еще больше белков, потому что один ген может кодировать до десяти разных изоформ какого-либо белка. К тому же эти белки еще подвергаются посттрансляционным модификациям. Когда мы запускаем малую молекулу в белок-мишень, по пути она может столкнуться и с другими белками и вызвать эффект, которого мы не планировали достичь. Кроме того, многие ферменты влияют сразу на несколько функций в клетке и организме, лишь часть из которых связана со скоростью старения. Поэтому велика вероятность побочных эффектов, особенно на фоне длительного приема или передозировки.
Сейчас известно около десяти механизмов геропротекции. Но все их надо изучать, исследовать, в том числе с учетом вероятных побочных эффектов.
Какие вещества рассматриваются как потенциальные геропротекторы
На данный момент не существует лекарств-геропротекторов, оказывающих доказанный эффект на человека. Мы можем говорить о потенциальных геропротекторах, многие из которых рациональнее получать из пищи, а не принимать в виде лекарств.
Известно, что есть вещества, влияющие на такой механизм старения, как хроническое воспаление, – это глюкозамин, таурин, карнозин, мелатонин, магния цитрат. Некоторые витамины (К2, D3, B12) влияют на такие аспекты здорового долголетия, как состояние сосудов, иммунитет, остеопороз, когнитивные функции. Несколько веществ оказывают влияние на работу энергетических станций клетки – митохондрий, например PQQ, NMN. Полифенолы (содержатся в ягодах, фруктах, чае, кофе, зелени и овощах) улучшают функционирование сосудов. Микроэлементы наподобие цинка или лития также повышают уровень защиты организма, однако важно их не передозировать, то есть мониторить их уровень. В настоящее время ведутся клинические исследования таких потенциальных геропротекторов, как берберин (содержится, например, в барбарисе), уролитин А (в гранате) или спермидин (в проростках пшеницы, грибах, бобовых и других видах пищи), а также сенолитиков (вызывающих удаление постаревших клеток).
Что делать, пока геропротекторы не изобрели
Следить за режимом. В организме многие функции подчинены суточным ритмам. Важно в одно и то же время есть, в одно и то же время ложиться спать. Пусть поздно, но в одно и то же время, потому что наши внутренние часы тоже стареют, а они влияют и на гормональный фон, и на процесс регенерации. От суточных ритмов зависит регенерация: если внутренние часы сбить, то регенерация нарушается, возрастает риск роста опухолей. Синхронизируя внутренние часы извне, мы замедляем их возрастную рассинхронизацию.
Циркадные часы клетки представляют собой транскрипционно-трансляционные автономные петли обратной связи, которые генерируют околосуточные (циркадные) ритмы экспрессии генов и, как следствие, периодические колебания физиологических показателей и поведение организма в целом. Регуляторные белки циркадных ритмов в случае разрегуляции вносят существенный вклад в процесс старения, активируя своими продуктами, известными в качестве транскрипционных факторов, множество ассоциируемых со старением сигнальных каскадов. Внутренние часы организма можно синхронизировать или десинхронизировать извне через режим освещения, сна или приема пищи.
Другой механизм защиты от старения – питание. В пище содержатся вещества, одни из которых ускоряют старение, а другие замедляют. Регулируя количество и частоту поступления в организм одних и других веществ (аминокислот, глюкозы, жиров, витаминов, минеральных веществ, пищевых волокон и других), съедая больше одной пищи и меньше другой, мы можем оказывать на организм геропротекторное действие. Но повторюсь: по поводу правильного питания стоит проконсультироваться со специалистом-диетологом.
При этом важно периодически создавать умеренный стресс. Допустим, пропустить один из приемов пищи три раза в неделю – это стресс. Так вы активизируете защитные механизмы, которые начнут лучше справляться с теми ошибками, которые уже накопились в клетках, и при этом не нарушаете принцип регулярности.
Об авторе:
Алексей Москалев – доктор биологических наук, член-корреспондент РАН, заведующий лабораторией геропротекторных и радиопротекторных технологий Института биологии ФИЦ Коми НЦ УрО РАН, заведующий кафедрой экологии СыктГУ.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru