Мутации в нагрузку
Доноры костного мозга передали реципиентам свои патогенные мутации
Полина Лосева, N+1
Американские ученые обнаружили, что каждый второй донор красного костного мозга несет в своей крови клоны клеток с патогенными мутациями. Большинство из них успешно переезжают в организм реципиента и укрепляются там, попутно обрастая новыми мутациями. Теоретически они могут стать причиной неблагоприятных последствий трансплантации, хотя официального подтверждения этой гипотезе еще нет. Работа опубликована в журнале Science Translational Medicine (Wong et al., Engraftment of rare, pathogenic donor hematopoietic mutations in unrelated hematopoietic stem cell transplantation).
Несмотря на то, что все клетки в организме человека (за редкими исключениями) несут одинаковые гены, с течением времени каждая накапливает свой уникальный набор мутаций, точечных различий в последовательности ДНК. Если клетка обладает способностью размножаться, то по мере деления она образует клеточный клон – группу клеток, которые по набору мутаций ближе друг к другу, чем к своим соседям по ткани.
Мутации, которые несут в себе клетки клона, не всегда безобидны. Даже наоборот: если они дают клеткам какое-нибудь преимущество (например, позволяют быстрее других делиться или поглощать питательные вещества), то такой клон может вытеснить из ткани своих соседей, других клонов. Этот феномен называют клеточной конкуренцией.
Это может произойти не только в «твердых» тканях, но и в крови, среди клеток красного костного мозга. Ученые неоднократно замечали, что у пожилых людей часто в крови начинают доминировать клоны, причем нередко они несут в себе потенциально патогенные (в частности, онкогенные) мутации.
Считалось, что у молодых людей клональность еще не проявляется. В то же время, донорами для трансплантации костного мозга становятся чаще всего именно молодые люди 18-44 лет, но уровень смертности реципиентов после таких пересадок выше, чем когда доноры – пожилые родственники пациента. Кроме того, трансплантации нередко влекут за собой множество побочных эффектов – от воспаления и болезней сердца (которые в меньшей степени могут быть связаны с клонами) до рака крови (который как раз может быть следствием размножения патогенных клонов). Эти факты побудили группу ученых под руководством Тодда Дрюли (Todd Druley) из Медицинской школы при Вашингтонском университете проверить, встречается ли клональность у молодых доноров и если да, то что происходит с такими клонами в организме реципиента.
Исследователи отобрали из биобанков крови образцы для 25 пар донор-реципиент, при этом пары подобрали так, чтобы пробы были взяты до трансплантации и еще несколько раз после нее. Для начала исследователи провели секвенирование ДНК в клетках крови 25 доноров 20-58 лет. Ученые искали мутации в 80 генах, которые могут быть связаны с развитием опухоли или других болезней крови.
У одного из доноров они обнаружили истинное клональное доминирование – более 2 процентов всех стволовых клеток относились к одному и тому же клону. Еще у 10 доноров нашлись признаки скрытого доминирования: клетки с 19 мутациями составляли в среднем 0,2 процента. 84 процента из этих мутаций были потенциально патогенными. У остальных 14 испытуемых никаких мутаций в доминирующих клонах не нашли.
Ни одной из этих мутаций авторы работы не нашли в крови реципиентов до трансплантации. Однако исследовав пробы их крови после процедуры, они заметили, что абсолютно все клоны с мутациями прижились в организме нового хозяина. 74 процента (14 из 19) мутаций сохранялись и спустя год после пересадки, из них 13 были патогенными. Никакой связи между изначальной распространенностью клона у донора и итоговой – у реципиента ученые не обнаружили (p=0,105). Более того, три клона только усилили свои позиции и в новом организме перешли от скрытого доминирования к явному.
Затем исследователи сконцентрировались на том, что происходит в организме реципиента. Изучив их анализы крови через 30, 100 и 365 дней после трансплантации, они заметили, что за это время доминирующих клонов стало больше. В то время как у доноров они обнаружили всего 19 мутаций в клонах, то через 100 дней после пересадки у реципиентов – которые должны были получить те же 19 мутаций – оказалось уже 33 клональных мутации суммарно. При этом появление новых мутаций у реципиентов не зависело от того, от какого донора они получили кровь – с патогенными мутациями или нет.
Авторы работы не ставили своей задачей связать количество мутаций с результатом трансплантации, но на всякий случай все равно проверили, к чему приводят разные пересадки. Оказалось, что у реципиентов, в организме которых прижился хотя бы один клон с мутацией, чаще развивалась реакция «трансплантат против хозяина», то есть иммунная агрессия донорских клеток. Тем не менее, поскольку выборка была невелика, этот результат не оказался статистически значимым (p=0,17).
Таким образом, исследователи обнаружили, что почти половина молодых доноров несет в своей крови клоны стволовых клеток с потенциально патогенными мутациями. Большинство из них передаются реципиенту при трансплантации и приживаются в его организме, причем это не зависит от их изначального количества. Судя по всему, обнаруженные мутации действительно дают клонам какое-то преимущество при размножении.
Кроме того, трансплантация влечет за собой рост числа мутантных клонов в крови. Вероятно, это происходит потому, что новые клоны размножаются и крайне редкие, незаметные при первичном секвенировании мутации, становятся более частыми. Но возможен и другой сценарий, согласно которому донорские клетки начинают активно размножаться в новом организме и накапливают совершенно новые мутации. Так или иначе, исследователям еще предстоит проверить, действительно ли донорство мутантных клонов связано с неблагоприятным исходом трансплантации или другими побочными эффектами.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru