Аутофагия и старение

Fight Aging!, Autophagy is Everywhere in Aging
Перевод: Евгения Рябцева
Ссылки см. в оригинале статьи

Занимающиеся изучением аутофагии специалисты могут вполне обоснованно заявлять, что механизм аутофагии вовлечен практически в каждый из аспектов старения. Аутофагия фактически представляет собой систему очистки клетки от лишнего путем переработки поврежденных или ненужных структур и молекул во внутриклеточном пространстве. При опосредованной белками-шаперонами аутофагии шапероны избирательно связывают другие молекулы и переносят их внутрь лизосом. При макроаутофагии предназначенные для расщепления материалы поглощаются аутофагосомами, которые впоследствии перемещаются к лизосомам и сливаются с ними. При микроаутофагии лизосомы сами поглощают ненужные структуры.

Во всех случаях конечным этапом путешествия являются лизосомы – мембранные структуры, наполненные ферментативной смесью, расщепляющей «вторсырье» на компоненты, пригодные для повторного использования. Результатом хорошо работающей аутофагии является свободная от поврежденных структур и клеточного мусора клетка, причиняющая меньше проблем ткани, в состав которой она входит.

Способность поддержания минимального уровня износа внутри клеток является достойной внимания детерминантой старения. Многие из подходов, замедляющих процесс старения лабораторных животных, таких как мухи-дрозофилы, круглые черви и мыши, подразумевают активизацию аутофагии. Клетки реагируют на стресс усилением аутофагии, причем это в целом не зависит от типа стресса. Это является одной из причин того, что краткосрочные умеренные стрессовые воздействия положительно сказываются на состоянии здоровья, что известно как эффект гормезиса. Аутофагия является важным компонентом этого механизма, а в некоторых случаях даже его необходимым условием. Например, низкокалорийная диета не оказывает положительное влияние на состояние здоровья и долголетие животных, клетки которых лишены способности к аутофагии.

Авторы находящейся в открытом доступе статьи, опубликованной в журнале Frontiers in Endocrinology (María Carolina Barbosa et al., Hallmarks of Aging: An Autophagic Perspective) проанализировали основные проявления старения, находя для каждого из них взаимосвязь с аутофагией. Тогда как, действительно практически каждый аспект старения можно связать с аутофагией и, в особенности, учитывая факт возрастного угасания аутофагии, очень важно помнить, что как терапевтический подход аутофагия имеет достаточно ограниченный потенциал. Приблизительный предел этого ограничения можно продемонстрировать на примере аутофагии. Можно представить себе терапию, стимулирующую аутофагию в два раза сильнее, чем низкокалорийная диета, однако это не позволит увеличить продолжительность жизни человека на десятилетия. В действительности стресс-реакции оказывают лишь незначительное влияние на продолжительность жизни человека по сравнению с эффектами, наблюдаемыми в экспериментах на мышах. Низкокалорийная диета может увеличить продолжительность жизни мышей на 40%, но она однозначно не позволит добиться такого результата при применении к человеку. 5 дополнительных лет к ожидаемой продолжительности жизни является практически пределом того, что мы можем ожидать, хотя сопутствующая польза для состояния здоровья действительно стоит потраченных усилий.

Нарушения аутофагии, связанные со старением 

(по материалам статьи Barbosa et al.).

Утрата протеостаза

Протеостаз (равновесие белкового состава клеток) является одной из основных функций аутофагии в нормальных тканях. Возрастное нарушение протеостаза ведет к агрегации белков, накоплению неправильно свернутых белковых молекул и, в конечном итоге, к нарушению функционирования клетки. Примечательно, что одним из ведущих к нарушению протеостаза изменений является карбонилирование под действием окислительного стресса. Для предотвращения гибели или нарушения функций клетки запускается множество гомеостатических механизмов, основными из которых являются аутофагия и система убиквитин-протеасома. Так как аутофагия считается одним из наиболее важных процессов внутриклеточного гомеостаза, нарушение или ослабление этого механизма может повлиять на нормальное функционирование клетки, в том числе вызывая развитие различных заболеваний и угасание нормальных физиологических процессов внутри клетки.

Митохондриальная дисфункция

Митофагия является базовым процессом, вовлеченным в аутофагическую деградацию митохондрий. Он необходим для нормальной дифференцировки определенных типов клеток, таких как эритроциты, для эмбриогенеза, развития иммунного ответа, программирования клеток и клеточной гибели. Митофагия необходима не только для уничтожения поврежденных митохондрий, но и для стимуляции синтеза новых, что обеспечивает контроль качества этих органоидов. Учитывая вовлеченность митохондрий в биоэнергетические процессы и синтез активных форм кислорода, можно говорить о принадлежащей им важной роли в поддержании гомеостаза клетки. Помимо этого снижение активности митофагии наблюдается у стареющих животных и способствует развитию фенотипов старения.

Нарушенная регуляция распознавания питательных веществ

Так как митофагия является катаболическим механизмом, можно предположить ее вовлеченность в клеточный и системный метаболизм. Метаболические стресс-реакции могут быть компрометированы из-за угасания аутофагической активности. Как важный процесс регуляции общего статуса клетки аутофагия может обеспечивать взаимосвязь между метаболическими процессами для поддержания гомеостаза в различных условиях. В этом отношении было продемонстрировано, что после лишения питательных веществ или факторов роста происходит активация ферментов семейства киназ ULK1 и ULK2. Они, в свою очередь, фосфорилируют и активируют несколько гликолитических ферментов, а также аутофагических белков. Это наделяет клетки способностью получать метаболиты путем захвата глюкозы, блокады глюконеогенного механизма и аутофагической деградации компонентов цитозоля (внутриклеточного содержимого). Подтверждением этого выступает тот факт, что гиперактивация белка-мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) была выявлена при целом ряде заболеваний, в том числе при ожирении, метаболическом синдроме и сахарном диабете 2 типа, что подчеркивает важность жесткой регуляции аутофагии, а также механизма распознавания питательных веществ.

Нестабильность генома

На протяжении последнего десятилетия результаты нескольких исследований продемонстрировали, что аутофагия или ассоциированные с ней молекулы выступают в роли «гарантов» стабильности генома как непосредственно (модуляция механизмов восстановления повреждений ДНК), так и косвенно (выступая в роли гомеостатической реакции). Несколько мышиных моделей предоставили значимую информацию касательно нестабильности генома и ее взаимосвязи со здоровым и патологическим старением.

Эпигенетические изменения

Взятые в совокупности исследования на организменных моделях и in vitro подчеркивают важность эпигенетических механизмов на протяжении всей жизни. Взаимосвязь между эпигенетическими изменениями и аутофагией нуждается в подробном изучении, результаты которого позволят разобраться с регуляторной петлей, связывающей процессы развития и старения.

Укорочение теломер

Активность фермента теломеразы может поддерживать прогрессию клеточного цикла путем предотвращения его остановки из-за укорочения теломер, что предположительно ведет к озлокачествлению. Интересен тот факт, что повышенная экспрессия белка Beclin1 в клетках линии HeLa приводила к снижению активности теломеразы после индукции аутофагии. Это наблюдение является доводом в пользу гипотезы, согласно которой аутофагии принадлежит важная роль в подавлении опухолевого роста путем модуляции активности теломеразы в соматических клетках. Данная аутофагическая реакция развивается для предотвращения нестабильности генома и дисфункции теломер, способствуя выживанию клетки.

Физиологическое старение клетки

Аутофагия регулирует физиологическое старение гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Весьма любопытен тот факт, что аутофагия также может опосредовать переход фибробластов в фенотип физиологического старения при активации онкогена. На основании этого было высказано предположение, что в каждый конкретный момент и в каждом конкретном месте тип аутофагии может определять ее способность стимулировать или предотвращать вступление клетки в фазу физиологического старения.

Истощение стволовых клеток

Самообновление является важным механизмом для поддержания популяции тканеспецифичных стволовых клеток на протяжении всей жизни организма. Очень важен тот факт, что по мере старения активность стволовых клеток угасает. Было продемонстрировано, что аутофагия является необходимым условием сохранности гемопоэтических стволовых клеток и их способность пребывать в фазе покоя. Аутофагия также важна для поддержания «стволовости» мезенхимальных стволовых клеток костного мозга. Помимо этого утрата белка Atg7 в стареющих мышечных стволовых клетках (сателлитных клетках) трансгенных мышей приводила к нарушению митофагии и накоплению активных форм кислорода. Оба проявления являются признаками физиологического старения и снижают регенеративный потенциал стареющих сателлитных клеток.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru