Эволюция полового диморфизма в продолжительности жизни человека (4)
Часть 4. Андрогены и здоровье пожилых мужчин
Начало статьи – здесь.
Понимание биологических основ половых различий в продолжительности жизни поможет в развитии вмешательств, способных на несколько лет продлить период здоровой жизни мужчин. Очевидно, что большинство мужчин не согласится на орхиэктомию (кастрацию), в особенности учитывая тот факт, что это повлечет за собой утрату атрибутов принадлежности к мужскому полу, в том числе гипотрофию гениталий, утрату либидо, развитие гинекомастии и появление жировых отложений по женскому типу [40]. Однако рассмотренные в предыдущей части статьи результаты, полученные при изучении жизни корейских евнухов, дадут пищу для размышлений транссексуалам, меняющим пол с мужского на женский, так как некоторые из них переносят орхиэктомию. (Влияние смены пола на старение на сегодняшний день неясно, так как эти операции начали активно проводить только в 1970-х гг., однако существующие данные указывают на отсутствие изменений в структуре смертности [44]).
Антиандрогенная терапия и здоровье на поздних этапах жизни
Скорее всего, семенные железы влияют на состояние здоровья в преклонном возрасте посредством продукции тестостерона, секреция которого клетками Лейдига стимулируется лютеинизирующим гормоном гипофиза. В предстательной железе под действием ферментов класса 5а-редуктаз тестостерон конвертируется в более активное производное – дигидротестостерон. Судя по всему, эти андрогенные гормоны оказывают отрицательное влияние на здоровье, в том числе подавляя иммунитет [45] и способствуя формированию нездоровых профилей липопротеинов [46, 47]. Особенно выраженное губительное влияние андрогены оказывают на предстательную железу, способствуя развитию ее доброкачественной гиперплазии (аденомы) и, в редких случаях, рака [35, 48]. К 80-летнему возрасту по крайней мере у 75% мужчин развивается аденома, преимущественно поражающая железистую и стромальную ткань переходной зоны предстательной железы [49].
Развитие доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы зависит от наличия семенных желез, удаление которых до достижения 40 лет исключает риск развития этих заболеваний [44, 50]. Роль семенных желез в развитии аденомы предстательной железы обусловлена, по крайней мере частично, андрогенными гормонами, так как блокирование превращения тестостерона в дигидротестостерон с помощью препаратов, таких как ингибитор 5а-редуктазы финастерид, подавляет развитие гиперплазии [48]. Однако возможно, что роль семенных желез в развитии аденомы простаты может не ограничиваться этими факторами [35].
Применение ингибиторов 5а-редуктазы в качестве антиандрогенной терапии в настоящее время широко практикуется для лечения поздних стадий рака предстательной железы [48]. Антиандрогенная терапия является формой химической кастрации и ее широкое применение привело к появлению популяции современных евнухов. Способность этого терапевтического подхода замедлять старение мужчин является предметом дискуссии [35], подогреваемой результатами изучения корейских евнухов. Может ли быть, что, подобно корейским евнухам, подвергающиеся антиандрогенной терапии современные мужчины будут жить дольше? Если не учитывать аденому предстательной железы, сможет ли это терапевтическое вмешательство защитить их от других проявлений процесса старения?
Андрогенные гормоны и заболевания сердечно-сосудистой системы
Одной из причин существования полового различия продолжительности жизни является повышенная предрасположенность мужчин к заболеваниям сердечно-сосудистой системы [51]. Вопреки высказанному предположению, согласно которому этому способствуют андрогенные гормоны [52], большое количество данных отрицает данную взаимосвязь [51]. Например, недавний мета-анализ результатов 70 исследований выявил ассоциацию между низкими уровнями тестостерона и повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [53]. Эта закономерность наиболее явно видна при проведении одномоментных (поперечных) исследований, в рамках которых сравнивается состояние здоровья и уровни андрогенов у пожилых мужчин. В данном случае искажение результатов может быть обусловлено тем, что плохое состояние здоровья может сопровождаться подавлением синтеза андрогенов [38, 53]. Поэтому более информативными являются данные, получаемые при изучении долгосрочных эффектов антиандрогенной терапии. Однако и в данном случае наблюдается повышение частоты сердечно-сосудистых заболеваний [53, 54, 55]. Более того, мета-анализ результатов 30 проведенных под контролем плацебо работ по изучению эффектов заместительной терапии тестостероном не выявил повышения риска болезней сердечно-сосудистой системы [56]. В соответствии с этим частота встречаемости соответствующих патологий не была снижена у 297 евнухов в США [37]. Однако ее снижение было зарегистрировано у 989 евнухов, содержащихся в учреждениях закрытого типа в Дании [57]. Антиандогенная терапия также может повышать резистентность к инсулину, гиперинсулинемию и гипергликемию [58].
Таким образом, тестостерон способствует старению, по крайней мере, одного органа (предстательной железы), но не ряда других (например, сердечно-сосудистой системы, мускулатуры). В то же время, существуют доказательства того, что удаление семенных желез может увеличивать продолжительность жизни, по крайней мере, в определенных условиях (при дворе корейского императора).
Как согласовать эти данные между собой? С одной стороны, определенную роль в регуляции процесса старения могут играть не андрогены, а другие факторы, синтезируемые семенными железами. С другой стороны, устранение влияния андрогенов в детстве или юности оказывает положительное влияние, тогда как в более позднем возрасте оно в целом губительно для организма. Здесь следует отметить, что евнухов при дворе династии Чосун, как правило, кастрировали в раннем возрасте, до достижения половой зрелости [43]. Это не противоречит наблюдениям Hamilton и Mestler, согласно которым наиболее выраженное увеличение продолжительность жизни наблюдается при ранней кастрации [37]. Данные наблюдения подтверждают гипотезу, по которой именно в периоде полового созревания и молодости андрогены семенных желез запускают изменения, обеспечивающие развитие организма, но вовлеченные в развитие патологических состояний в более позднем возрасте [15].
Гиперплазия предстательной железы как модель эволюции старения
Появление возрастной доброкачественной гиперплазии простаты в ходе эволюции можно объяснить принципом антагонистической плейотропии, при котором повышенные уровни андрогенов и/или измененная реакция на них предстательной железы увеличивает выживаемость на ранних этапах жизни, однако позже приводит к развитию гиперплазии [7, 35, 59]. Таким образом, доброкачественная гиперплазия предстательной железы представляет собой хорошую модель для изучения обобщенных биологических механизмов эволюции старения. В данном случае ключевым вопросом является следующий: какие преимущества при отборе, предоставляемые изменениями в функционировании предстательной железы, в конечном итоге приводят к развитию ее гиперплазии?
Основной функцией предстательной железы является продукция спермы: у человека она производит 50-75% объема спермы. На основании этого можно предположить, что в данном случае важная роль принадлежит преимуществу в конкуренции спермы. Учитывая то, что в полигинных семьях конкуренция спермы не является важным фактором, можно предположить, что предрасположенность к гиперплазии простаты является наследственным признаком, возникшим до появления полигинии. Это подтверждается тем фактом, что, согласно имеющимся данным, одним из немногих млекопитающих, склонных к развитию доброкачественной гиперплазии предстательной железы, является наш близкий родственник шимпанзе [60]. Важно также отметить, что сравнительно крупный размер семенных желез человека по отношению к размеру тела указывает на существование унаследованной от далеких предков определенной склонности к половым связям с множеством партнеров, практикуемым шимпанзе, в отличие от горилл, имеющих маленькие семенные железы и живущих исключительно полигинными семьями [61].
Антагонистическая селекция, влияющая на механизмы конкуренции спермы и продолжительность жизни, детально изучалась на мухах-дрозофилах Drosophila melanogaster [62]. У этих насекомых сложные эффекты обеспечивают пептиды семенной жидкости, секретируемые добавочными железами, являющимися эквивалентом предстательной железы млекопитающих [63]. Например, половые пептиды в семенной жидкости дрозофил стимулируют продукцию яйцеклеток у самок, однако уменьшают их продолжительность жизни [64]. Аналогичным образом секрет предстательной железы содержит сотни белков, в том числе иммуносупрессанты (простагландины, трансформирующий фактор роста бета-1) и антибактериальные пептиды. Например, трансформирующий фактор роста бета-1 (TGF-beta1) выполняет функцию защиты сперматозоидов в женском организме посредством подавления иммунитета, однако на поздних этапах жизни мужчин приводит к трансдифференцировке фибробластов предстательной железы в миофибробласты, вызывая эпителиальноклеточную гипертрофию [49]. Это демонстрирует, каким образом на молекулярном и клеточном уровнях андрогены могут осуществлять «сделку» между половыми преимуществами на ранних этапах жизни и патологиями, развивающимися в более позднем возрасте.
Выводы
Согласно освещенным в статье вопросам, схематично представленным на рисунке 2, современная модель старения человека является результатом взаимодействия трех ключевых факторов. Повышение мужской репродуктивный функции в старости увеличило продолжительность жизни человека по сравнению с другими высшими приматами (патриархальная гипотеза) [18]; структура яичников препятствовала эволюции более длительного репродуктивного периода у женщин [65]; а антагонистическая плейотропия, посредством влияния на функцию семенных желез, уменьшила продолжительность жизни мужчин [35].
Рисунок 2. Эволюция современной модели старения человека. Гипотетическая схема, демонстрирующая эволюционное происхождение долголетия человека (по сравнению с другими приматами), половое различие продолжительности жизни и менопаузу. Цифры и кривые отражают лишь общие тенденции и не предоставляют точных значений.
Проведенное в 2012 году Min et al. исследование, продемонстрировавшее долголетие евнухов, живших при дворе корейской императорской династии [43], предоставило новые данные в поддержку идеи, согласно которой функционирование семенных желез способствует развитию патологических изменений в более позднем возрасте и смертность среди мужчин. Согласно одному из возможных объяснений, кастрация выводит на поверхность изначально присущее мужскому организму долголетие [66], то есть эффекты аутосомных детерминант человеческого долголетия, являющиеся результатом отбора мужчин, но обычно более сильно экспрессирующиеся у женщин [17]. Возможно, по этой причине зрелость у мужчин наступает позже, чем у женщин [67]. В это же время, несмотря на то, что андрогены стимулируют развитие ряда возрастных патологий (например, рака предстательной железы), они защищает от множества других проблем (например, сердечно-сосудистых заболеваний, саркопении, остеопороза) [53]. Возможно, в период полового созревания и молодости андрогены оказывают на организм влияние, пагубно сказывающееся на здоровье в преклонном возрасте. На данном этапе наиболее важным является проведение дополнительных исследований, посвященных изучению старения евнухов.
Список использованной литературы приведён на отдельной странице.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
10.10.2014