Потенциальные мишени для генотерапии старения (1)
A Short List of Potential Target Genes for Near-Future Gene Therapies Aimed at Slowing Aging or Compensating for Age-Related Damage and Decline
Posted by Reason
Перевод: Евгения Рябцева
По материалам большого количества публикаций на Fight Aging! был составлен список потенциальных мишеней для генотерапии ближайшего будущего. В данной статье основное внимание уделяется обоснованности применения таких подходов в качестве компенсаторной терапии старения, поэтому в список не включен широкий спектр наследственных заболеваний, вызываемых мутацией в отдельном гене, на которые в несколько ближайших десятилетий придется большая доля геннотерапевтического сектора медицинской промышленности. Более того, Fight Aging! только выборочно предоставляет информацию о ведущихся исследованиях и не отмечает не все направления работы. Более полную информацию можно получить в online базе данных GenAge, включающей тысячи генов различных видов.
Помимо этого, многие методы генотерапии оказывают временный эффект, предназначенный для кратковременного улучшения ситуации при патологических состояниях, наподобие действия фармакологических препаратов. Большинство таких подходов также не попало в список. И наконец, почти все потенциальные геннотерапевтические подходы в настоящее время, в лучшем случае, направлены на максимальную компенсацию вызванных старением повреждений или на очень умеренное замедление прогрессии этих повреждений посредством воздействия на метаболизм с помощью механизмов, которые на сегодняшний день изучены далеко не полностью. На основании нескольких случаев, в которых мы может сопоставить одни и те же генетические манипуляции, проводимые над мышами и человеком, только у мышей наблюдается очевидное увеличение продолжительности жизни. Это происходит потому, что, когда речь идет об изменении метаболизма, продолжительность жизни представителей короткоживущих видов гораздо более пластична.
Приход эры генной терапии
Очевидно, что сейчас наступает эра энтузиазма в отношении генетики и генной терапии, в которой можно будет экономически эффективно в определенные моменты и в определенных обстоятельствах редактировать гены в определенных тканях. Гены кодируют белки, продуцируемые клеткой в процессе генной экспрессии. Гены можно удалять, изменять или удваивать, также можно избирательно повышать или снижать уровень их экспрессии и, соответственно, количество продуцируемых белков. Активность клетки изменяется в ответ на повышение или понижение уровней различных белков. Компоненты этой системы контроля взаимосвязаны между собой, а сама система исключительно сложна и плохо изучена. Однако способность изменять уровни белков в принципе дает возможность изменять поведение клетки. На сегодняшний день для наиболее быстрого выяснения эффекта каждого специфичного изменения его необходимо сначала протестировать в экспериментах на животных, а впоследствии подтвердить в клинических исследованиях. Для выбора наиболее перспективных мишеней теоретические прогнозы можно делать заранее, однако по той причине, что в клеточной биохимии все компоненты взаимосвязаны между собой, ни одно изменение не происходит изолированно. Оно будет оказывать вторичные и еще более отдаленные эффекты, изменяя механизмы и уровни генной экспрессии других белков, что в результате может привести, а может и не привести к теоретически ожидаемым результатам.
Происходящее в последние годы быстрое развитие и удешевление технологий редактирования генов распахнуло двери для исследований. Тогда как раньше работа велась только в наиболее убедительных направлениях, сегодня изменение любого гена является жизнеспособным стартом для исследования.
Потенциальные мишени для генотерапии будущего, гипотетические и нет
Ангиотензинпревращающий фермент (ACE): существуют данные, согласно которым пониженные уровни ACE увеличивают среднюю продолжительность жизни нематод. Ингибиторы ACE применяются в медицине для лечения гипертонии, однако механизм, обеспечивающих увеличение продолжительности жизни нематод, не страдающих от повышения артериального давления, еще предстоит выяснить.
Аденилатциклаза (AC5): нокаутирование аденилатциклазы увеличивает продолжительность жизни мышей, скорее всего, за счет повышения устойчивости сердечно-сосудистой системы к различным проявлениям старения. Многие другие особенности мышей с нокаутированной аденилатциклазой напоминают особенности животных, содержащихся в на низкокалорийной диете.
АМФ-зависимая киназа (AMPK): избирательная гиперэкспрессия AMPK в кишечнике мух-дрозофил обеспечивает увеличение продолжительности жизни. Этот белок является сенсором энергии, вовлеченным в реакцию на низкокалорийную диету, проявляющуюся более эффективным поддержанием жизнедеятельности клетки, улучшением состояния здоровья и умеренным замедлением процесса старения. Несколько использующих его методов улучшения активности стволовых клеток в кишечнике мух-дрозофил также продемонстрировали увеличение продолжительности жизни.
Ангиопоэтин-подобный белок-4 (ANGPTL4): результаты недавнего исследования свидетельствуют о том, что редкий вариант кодирующего этот белок гена, имеющийся менее чем у 1% представителей европейской популяции, на 50% снижает риск развития инфаркта миокарда. Предполагаемый механизм этого подразумевает изменения метаболизма холестерина. Это белок является превосходным примером потенциальной мишени генной терапии, до сих пор нуждающейся в большом количестве работы для валидации исходных данных, но имеющей достаточно много людей-носителей, что свидетельствует о безопасности.
Рецепторы 1 типа для ангиотензина-2 (Agtr1a): снижение уровней белка Agtr1a защищает функционирование митохондрий и умеренно увеличивает продолжительность жизни мышей, хотя как и для многих методов, позволяющих немного замедлить старение, в данном случае также может происходить множество других изменений метаболизма, неизученных на сегодняшний день.
Аполипопротеин А-1: увеличение количества этого белка можно использовать для положительных изменений метаболизма холестерина, замедляя прогрессию атеросклероза путем выведения части поврежденных липидов, накапливающихся в стенках сосудов.
Аполипопротеин Е: один из исключительно человеческих генов, варианты которого стабильно ассоциированы с большей продолжительностью жизни. В то же время оказываемый им эффект выражен не настолько сильно, чтобы обеспечивать такую ассоциацию. Возможно, шанс достижения 100-летнего возраста для некоторых людей увеличивается с 1% до 1,2%. С точки зрения автора, данный ген не является стОящей мишенью для генотерапии.
ARID1A: согласно недавнему случайному открытию, нокаутирование гена ARID1A повышает регенеративный потенциал у мышей, в особенности ткани печени. На сегодняшний день еще рано говорить о механизмах, посредством которых реализуется этот эффект, так как активизация регенерации прямо противоположная изначально прогнозируемому эффекту данной генетической манипуляции.
Активирующий фактор транскрипции-4 (ATF4): повышенные уровни ATF4 в печени выявляются при применении многих методов замедления старения лабораторных организмов, хотя неясно, делает ли это данный белок стоящей мишенью.
Atoh1: повышенные концентрации белка atoh1 использовались для ускорения роста волосковых сенсорных клеток у морских свинок, что делает эту манипуляцию одним из перспективных подходов к воздействию на непосредственную причину развития форм возрастной глухоты, развивающихся из-за гибели этих клеток, но не по другим причинам.
Azot: ген azot у плодовых мух-дрозофил является компонентом механизма, посредством которого клетки взаимодействуют для идентификации поврежденных или неадекватно функционирующих «соседей», помечая их для разрушения и замещения. Добавление дополнительной копии гена azot для увеличения концентрации его белкового продукта повышает эффективность уничтожения клеток с пониженной жизнеспособностью и увеличение продолжительности жизни, по крайней мере, у мух-дрозофил. Сам ген и ассоциированный с ним механизм контроля качества сохранился в геноме млекопитающих, однако на сегодняшний день практически не проводилось исследований, посвященных попыткам тестирования этого подхода на мышах или других организмах.
BCAT-1: ингибирование белка bcat-1 увеличивает продолжительность жизни круглых червей, возможно посредством какого-то варианта гормезиса или эффекта низкокалорийной диеты через блокирование переработки определенных питательных веществ.
Бета-2-микроглобулин (B2M): уровень B2M повышается с возрастом, при этом снижение концентрации B2M у престарелых мышей частично восстанавливает проявления сопровождающего старение угасания познавательной функции. Лежащий в основе этого механизм еще предстоит изучить, однако известно, что роль B2M ассоциирована с адаптивной иммунной системой.
BubR1: для мышиных моделей с повышенной экспрессией BubR1 характерна низкая частота развития рака, повышенная способность переносить физическую нагрузку и умеренное увеличение продолжительности жизни. Влияние на частоту развития рака имеет смысл в контексте того, что известно о BubR1, который вовлечен в важные контрольные механизмы репликации клеток, при этом второй эффект менее понятен.
C-Myc: интересен тот факт, что в данный список попало большинство генов, вовлеченных в рецепты индукции плюрипотентности клеток, таких как c-myc. Исследования показали, что сниженные уровни c-myc могут умеренно замедлять старение и увеличивать продолжительность жизни мышей. Существуют данные, свидетельствующие о том, что это обусловлено эффектами метаболизма инсулина, хотя для получения убедительных доказательств необходимо провести еще множество исследований.
C1Q: гену C1Q принадлежит важная роль в функционировании иммунной системы. Его удаление из генома мышей повышает эффективность регенерации через сигнальный механизм, опосредуемый Wnt. Концентрация C1Q в головном мозге повышается по мере старения, а его устранение улучшает состояние познавательной функции на поздних этапах жизни мышей.
Каталаза: генотерапия, направленная на повышение уровней антиоксиданта каталазы в митохондриях, принесла противоречивые результаты, однако некоторые исследования продемонстрировали улучшение состояния здоровья и увеличение продолжительности жизни. Другие подходы, использующие специфичные к митохондриям антиоксиданты, принесли аналогичные результаты. Согласно превалирующей теории, это снижает выраженность повреждений митохондрий, возникающих под действием активных форм кислорода, формирующихся в этих органеллах, локализующиеся в которых антиоксиданты нейтрализуют реактивные молекулы до того, как они наносят ущерб.
CLK1: снижение активности CLK1 может увеличивать продолжительность жизни мышей за счет изменения митохондриальной функции и последующего снижения формирования активных форм кислорода. Существует множество потенциальных способов воздействия на функционирование митохондрий, однако вполне возможно, что попытки их комбинирования могут обеспечивать снижающийся эффект.
CRTC1: уменьшение уровня CRTC1 может увеличивать продолжительность жизни нематод и, возможно, вовлечено в развитие реакции на низкокалорийную диету. Этот белок очень сходен с АМФ-зависимой киназой, и манипуляции над этими двумя соединениями с большой вероятностью должны вносить аналогичные изменения в метаболизм.
Циклин А2: существуют данные, согласно которым повышение уровня циклина А2 увеличивает регенеративную способность ткани сердца. Этот белок является одним из комплекса белков, которые могут быть взяты за основу методов регенеративной генотерапии заболеваний сердца. Таким методы могут применяться задолго до наступления преклонного возраста для замедления или отсрочки дегенерации сердечной ткани.
Фактор роста фибробластов (FGF21): гиперэкспрессия фактора роста фибробластов развивается на фоне реакции на низкокалорийную диету и искусственной индукции с помощью генотерапии может увеличивать продолжительность жизни мышей. Этот подход является одним из множества методов умеренного замедления старения, взаимосвязанных с хорошо изученным сигнальным путем, опосредуемым гормоном роста/инсулиноподобным фактором роста-1.
FKBP1b: генотерапия, повышающая уровень FKBP1b до концентраций, характерных для молодого возраста, может устранять возрастные нарушения метаболизма кальция в головном мозге крыс. Это проявляется улучшением познавательных функций, оцениваемым с помощью тестов на пространственную память.
Фоллистатин: повышение уровня фоллистатина стимулирует рост мышечной ткани, что является потенциально полезной компенсацией сопровождающего старение уменьшения мышечной массы и силы. Это является обратной стороной действия миостатина, так как повышение уровня фоллистатина блокирует активность миостатина. В экспериментах на животных повышение уровня фоллистатина и снижение уровня миостатина обеспечивают аналогичные эффекты, проявляющиеся увеличением мышечной массы. Вмешательства и использованием фоллистатина изучены не так хорошо, как вмешательства с использованием миостатина, однако компания BioViva выбрала для разработки терапевтического подхода именно увеличение уровня фоллистатина.
FOXO3: согласно имеющимся клиническим данным, определенный вариант FOXO3 ассоциирован с достоверным снижением вероятности развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертностью. FOXO3 вовлечен во многие вовлеченные в старение механизмы, поэтому существует большой простор для обсуждения причин и последствий и очень мало однозначных ответов.
FOXN1: повышение уровня FOXN1 оказывает свое действие в стареющем тимусе. Тимус (вилочковая железа) является органом иммунной системы, в котором происходит созревание иммунных клеток, поэтому данное вмешательство улучшает иммунную функцию на поздних этапах жизни посредством стимуляции появления новых иммунных клеток. Старение и нарушение функционирования иммунной системы отчасти являются результатом уменьшения количества формирующихся иммунных клеток, поэтому новый метод активизации этого механизма может оказаться полезным.
Фактор роста и дифференцировки-11 (GDF11): исследователями была продемонстрирована способность повышенных уровней фактора роста и дифференцировки-11 улучшать многие показатели старения у мышей, такие как функция сердца, способность переносить физическую нагрузку и чувствительность обоняния. Это с большой вероятностью обусловлено повышенной активностью стволовых клеток, однако до сегодняшнего дня ведется ряд споров по поводу того, что конкретно исследователи наблюдают при проведении подобных исследований. Идентификация фактора роста и дифференцировки-11 является одним из результатов наблюдаемого на протяжении последних лет повышения интереса к парабиозу.
GHK: концентрация GHK в крови и тканях снижается по мере старения. Это вовлечено в ряд изменений, проявляющихся ухудшением заживления ран в преклонном возрасте. Так как введение GHK демонстрирует положительные результаты, применение генной терапии для восстановления уровней этого белка может частично восстанавливать это утрату регенеративных способностей.
Глицин-N-метилтрансфераза (Gnmt): у мух-дрозофил повышенные уровни глицин-N-метилтрансферазы ингибируют использование метионина в белковом синтезе, что воспроизводит некоторые параметры влияния низкокалорийной диеты на состояние здоровья и продолжительность жизни. Реакция на снижение уровня метионина является ключевым пусковым моментом реакции на низкокалорийную диету.
Гормон роста/рецептор к гормону роста/инсулиноподобный фактор роста/рецептор к инсулину: наиболее долгоживущие генетически модифицированные мыши не имеют функционального рецептора к гормону роста. Они маленького размера и чувствительны к холоду, но не имеют других проблем со здоровьем. Множество схожих подходов нарушения хорошо изученного действия гормона роста и метаболизма инсулина также в разной степени увеличивают продолжительность жизни мышей. Некоторые из этих подходов воздействуют на весь организм, тогда как остальные тканеспецифичны. Существует небольшая популяция людей с синдромом Ларона, вызываемым мутациями, нарушающими функционирование рецептора к гормону роста. Они не живут дольше других людей, что является предостережением от экстраполяции полученных на мышах результатов на человека, и имеют ряд нарушений здоровья, ассоциированных со специфичной формой карликовости, однако могут быть устойчивы к некоторым формам возрастных болезней. В настоящее время еще ведется сбор данных по этому вопросу и очень интересно рассмотреть все возможные эффекты генной терапии, воздействующей на метаболизм гормона роста и инсулина во взрослом возрасте.
Гистоновая деацетилаза-2 (HDAC2): генетически модифицированные мыши, для которых характерны низкие уровни или полное отсутствие гистоновой деацетилазы-2, демонстрируют улучшение памяти и нейронной пластичности.
Белки теплового шока: белки теплового шока (шапероны) вовлечены в клеточные процессы, обеспечивающие устранение поврежденных или неправильно свернутых белковых молекул. Их активность повышается под действием высокой температуры, токсинов и различных других форм клеточного стресса. Повышение активности белков теплового шока замедляет старение лабораторных животных. Многие из этих методов подразумевает изменение уровней других белков, взаимодействующих с белками теплового шока или регулирующими их активность.
Ссылки на источники см. в оригинале статьи.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
30.06.2016