Реакция на повреждение ДНК и старение
Обзор опубликованных в 2009 году исследовательских статей, которые внесли или внесут значительный вклад в изучение старения – часть 2.
В 2009 году было продемонстрировано, что стойкая реакция на повреждения ДНК, развивающаяся в клетках, находящихся в фазе физиологического старения, необходима для поддержания их способности экспрессировать и секретировать воспалительные цитокины [8]. Связанный с клеточной поверхностью ИЛ-1-альфа необходим для ассоциированной с физиологическим старением секреции ИЛ-6 и ИЛ-8 – двух провоспалительных цитокинов, усугубляющих фенотип физиологического старения [9].
Как для инициации, так и для поддержания секреции цитокинов требуются участвующие в развитии реакции на повреждения ДНК белки ATM, NBS1 и CHK2, но не белок p53. ATM также необходим для секреции ИЛ-6 при физиологическом старении, индуцированном активацией онкогена, а также в переживающих физиологическое старение поврежденных клетках. Было высказано предположение, что такая активность белков реакции на повреждения ДНК позволяет клеткам, находящимся в фазе физиологического старения, сообщать клеткам окружающих тканей о своем аномальном состоянии [8]. Кроме того, реакция на повреждения ДНК может развиваться в находящихся в фазе физиологического старения клетках даже в отсутствие регистрируемых повреждений ДНК [10]. Данная псевдо-реакция на повреждения ДНК является маркером гиперактивации клеток и подавляется рапамицином [10] – замедляющим физиологическое старение клеток препаратом, получившим одобрение для клинического применения [11]. Таким образом, стабильная реакция на повреждения ДНК, независимо от наличия повреждений ДНК, может быть компонентом фенотипа физиологического старения.
Было продемонстрировано, что ассоциированные с долголетием мутации гена дрожжей SCH9 – дрожжевой гомолог консервативного (сохранившегося в ходе эволюции в практически неизменном виде) гена S6K (рибосомальная S6-киназа) – вызывают значительное уменьшение количества связанных с возрастом повреждений ДНК посредством подавления активности склонных к ошибкам генов, ответственных за восстановление повреждений ДНК [12].
Кроме того, связанное с возрастом ухудшение состояния комплексов ядерных пор приводит к увеличению проницаемости оболочки ядра и прониканию цитоплазматических белков внутрь ядер постмитотических клеток [13]. Способность реагировать на стресс снижается с возрастом. Регулирующие транскрипцию факторы, обеспечивающие развитие реакции на стресс, могут оказывать влияние на продолжительность жизни. В 2009 году Вестерхайде (Westerheide) и др. продемонстрировали, что индуцированная стрессом регуляция фактора теплового шока-1 (HSF-1), осуществляемая дезацетилазой SIRT1 (сиртуина-1), может играть определенную роль в регулировании продолжительности жизни [14]. Идентификация мишеней сиртуинов может помочь разобраться в важности транскрипционной регуляции возрастных болезней.
Очень интересное предположение заключается в том, что реакция клеток на определенные типы повреждений ДНК (например, разрывы ДНК) приводит к эпигенетическим изменениям, меняющим экспрессию генов [15]. Такие изменения действительно происходят в клетках млекопитающих. Было бы интересно выяснить, являются ли возникающие в ответ на повреждения ДНК эпигенетические изменения последствиями старения, или могут быть его непосредственной причиной.
Продолжение: Митохондрии, окислительный стресс и старение.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
28.09.2011