С чего начинается старение?
Определены ключевые события начала клеточного старения
LifeSciencesToday по материалам Fred Hutchinson Cancer Research Center:
Researchers define key events early in the process of cellular aging
Ученые Онкологического научного центра Фреда Хатчинсона определили ключевые события, происходящие на самых ранних этапах старения клетки. Открытия, сделанные в ходе экспериментов на дрожжах, вносят беспрецедентную ясность в сложный каскад событий, составляющих процесс старения, и прокладывают путь к пониманию того, какое влияние на продолжительность жизни, старение и возрастные болезни, такие как рак и нейродегенеративные заболевания, оказывает взаимодействие генетики и факторов внешней среды.
Полученные результаты, в том числе неожиданные данные, связывающие старение и продолжительность жизни с используемым клетками механизмом хранения питательных веществ, опубликованы в журнале Nature (Hughes et al., An early-age increase in vacuolar pH limits mitochondrial function and lifespan in yeast).
Ученые установили, что решающую роль в старении и функционировании обеспечивающих клетку энергией митохондрий играет кислотность структуры дрожжевой клетки, известной как вакуоль. Кроме того, они описали новый механизм, вероятно, присутствующий и в клетках человека, объясняющий связь ограничения калорий с увеличением продолжительности жизни.
Работа началась с поиска источника возрастного повреждения митохондрий. «Обычно митохондрии выглядят как красивые длинные трубки, но по мере старения клетки они фрагментируются, а также укорачиваются и утолщаются», – объясняет соавтор исследования Даниель Готтшлинг (Daniel Gottschling), PhD, научный сотрудник отделения фундаментальных наук Центра Хатчинсона. «Изменения в форме митохондрий, наблюдаемые в стареющих клетках дрожжей, присущи и некоторым человеческим клеткам, таким как нейроны и клетки поджелудочной железы, и эти изменения связаны с рядом возрастных заболеваний».
Что приводит к изменению формы и нарушению функции митохондрий в стареющих клетках, долго оставалось тайной, но доктор Готтшлинг и постдокторант его лаборатории Адам Хьюз (Adam Hughes), PhD, соавтор исследования, установили, что дисфункция митохондрий напрямую связана со специфическими изменениями в вакуоли.
Дрожжевая клетка (Saccharomyces cerevisiae) (рентгеновская микроскопия). Видны ядро и большая вакуоль (красного цвета). (Фото: Carolyn Larabell, University of California, San Francisco and the Lawrence Berkeley National Laboratory)
Вакуоль (и ее аналог у человека и других организмов – лизосома) выполняет две основные функции: она разрушает белки и накапливает необходимые для жизнедеятельности клетки молекулярные строительные блоки.
Чтобы вакуоль могла справляться с этой работой, ее внутренняя среда должна быть очень кислой.
Готтшлинг и Хьюз установили, что вакуоль становится менее кислой уже на относительно раннем этапе жизни клетки, и, что важно, падение кислотности снижает ее способность запасать определенные питательные вещества.
Это, в свою очередь, лишает митохондрии источника энергии и становится причиной их разрушения. И наоборот, предотвращение снижения кислотности вакуоли позволяет сохранить функции и форму митохондрий и продлить жизнь дрожжевой клетки.
Каждая из дрожжевых клеток (синие) содержит одну вакуоль (красные). Зеленый краситель – индикатор кислотности вакуоли: более низкая кислотность соответствует более яркому зеленому свечению. (Фото: Gottschling Lab, Fred Hutchinson Cancer Research Center)
«До сих пор главной ролью, которую играет вакуоль, считалось разрушение белков. Мы были удивлены, узнав, что за дисфункцию митохондрий в стареющих клетках дрожжей отвечает функция хранения, а не деградации белков», – говорит доктор Хьюз.
Это неожиданное открытие побудило Хьюза и Готтшлинга исследовать влияние на кислотность вакуоли ограничения калорий, увеличивающего, как известно, продолжительность жизни дрожжей, червей, мух и млекопитающих. Ученые пришли к выводу, что ограничение калорий – то есть, ограничение запасов необходимого клетке сырья – задерживает старение, по меньшей мере, частично, за счет повышения кислотности вакуоли.
«Предварительные данные о том, как ограничение калорий продлевает жизнь дрожжей, можно, мы надеемся, перенести на высшие организмы, такие как человек», – продолжает доктор Хьюз.
Учитывая сходство фундаментальной биологии дрожжевых и человеческих клеток, вновь установленная связь между их питанием и старением может пролить свет на события, предшествующие развитию возрастных заболеваний человека.
«За последнее время в научной литературе и СМИ появилось много информации о том, как то, что мы едим, влияет на процесс старения, но эта информация невероятно запутана. Теперь у нас есть новая парадигма для понимания того, как взаимодействие генетики и внешней среды влияет на продолжительность жизни, старение и развитие возрастных заболеваний. Я просто в восторге от этого!», – восклицает доктор Готтшлинг.
Готтшлинг и Хьюз предполагают, что, если снижение кислотности в вакуоли ограничивает ее способность хранить определенные питательные вещества и метаболиты, они могут накапливаться в клетке, заполняя собой митохондрии. «Затопленные» таким образом митохондрии тратят всю свою энергию – по сути, пережигая свои моторы – на усвоение этого избытка. Лишившись энергии для импорта белков, необходимых для сохранения своей элегантной формы и выполнения обычных функций, митохондрии буквально разрушаются. Сейчас доктор Готтшлинг и его коллеги занимаются детальной проверкой этой гипотезы. Кроме того, они пытаются выяснить, что же является триггером первичного падения кислотности вакуоли.
Последний вопрос представляет особый научный интерес, так как исследователи установили, что, даже если по мере увеличения возраста материнских дрожжевых клеток вакуолярная кислотность падает, кислотность в вакуолях новорожденных дочерних клеток оказывается нормальной. Это соответствует ранее полученным в этой области данным о том, что независимо от возраста материнских клеток все дочерние клетки дрожжей имеют одинаковый потенциал продолжительности жизни. Сброс вакуолярной кислотности в дочерних клетках – самое раннее событие, наблюдаемое в клеточном омоложении, – явлении, при котором у потомков организма возрастные дефекты, судя по всему, оказываются стертыми. Изучение этого феномена может помочь понять, каков вклад в процесс старения самого акта деления клетки.
За последние десять лет профессор Готтшлинг и его коллеги сделали несколько знаковых открытий, в том числе установили, что для стареющих клеток дрожжей характерна геномная нестабильность, аналогичная наблюдаемой в раковых клетках человека, и доказали, что эта нестабильность обусловлена митохондриальной дисфункцией. Кроме того, группа Готтшлинга разработала ряд инновационных инструментов для использования дрожжей в качестве модельного организма, в том числе метод, названный Mother Enrichment Program, позволяющий повысить эффективность экспериментов за счет получения больших популяций стареющих дрожжевых клеток.
Профессор Готтшлинг является избранным членом Национальной академии наук США (National Academy of Sciences), Американской академии искусств и наук (American Academy of Arts & Sciences), Академии наук штата Вашингтон (Washington State Academy of Sciences) и Американской академии микробиологии (American Academy of Microbiology).
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
26.11.2012