Старение, рак, продолжительность жизни – и опять голый землекоп
Встретим старость
В 20-х числах апреля в Москве состоялась международная конференция «Генетика старения и продолжительности жизни». Ловлю себя на мысли, что лет десять тому назад меня бы это, возможно, и не заинтересовало… Сейчас возраст уже дает о себе знать – я на конференции побывал. Слушал выступления в зале, а в перерыве увел в укромный уголок двух геронтологов (их доклады должны были состояться позже). Минут сорок мы говорили о текущем состоянии и перспективах борьбы со старением. Получилось приличного объема интервью. Мои собеседники – Вера Горбунова и Андрей Селуянов из University of Rochester (США), где они непосредственно изучают процессы старения и развития рака на тканях человека и грызунов. Их лаборатория выделяется тем, что плотно занимается голым землекопом (животным, странным во многих отношениях), заинтересовавшим учёных, прежде всего, тем, что живет до 30 лет. Для грызуна размером с мышь это феноменальный показатель.
Справка:
Вера Горбунова (PhD, Associate Professor) возглавляет биологическую лабораторию в Отделении биологии Рочестерского университета (США), где исследуют возрастные изменения систем репарации двухнитевых разрывов ДНК на клеточном материале человека и трансгенных мышей. Лаборатория также занимается изучением восстановления ДНК в раковых клетках и анализом антираковых механизмов у коротко- и долгоживущих грызунов.
В 2010 году Вера Горбунова и Андрей Селуянов (PhD, Assistant Professor) стали лауреатами Cozzarelli Prize – награды, вручаемой журналом PNAS за статьи, выделяющиеся «выдающимся научным качеством и оригинальностью».
В своей работе авторы показали, что клетки голого землекопа обладают необычным механизмом регуляции гена p16, предотвращающим стремительное разрастание клеточной популяции. Фактическое отсутствие рака у грызунов данного вида может быть напрямую связано с открытым механизмом.
О выборе объекта исследования
В.Г. Наш подход отличается от того, что большинство специалистов в этой области делает. Учёные пытаются сфокусироваться на мутантах, допустим, исследуют мышей, которые живут короче обычного и у которых изменен какой-то один ген. Или же на мышах-мутантах, живущих дольше на 10-20 процентов. Мы подумали, почему бы не посмотреть на грызунов, которые живут в 10 раз дольше, и понять, что же у них по-другому работает. Вряд ли это будет один-единственный ген. Мы решили изучать долгоживущих животных, но у которых при этом есть родственники со значительно меньшим жизненным циклом, что позволяет их друг с другом сравнить. Это то, что называется unbiased approach, непредвзятый подход. Изучаем не отдельный процесс, а выбираем организм и изучаем в нем все, что может иметь отношение к старению.
А.С. Я думаю, тут принципиальная разница, потому что большинство лабораторий фокусируются на одном процессе. Например, если я интересуюсь починкой ДНК, то буду искать то, что связано с починкой ДНК. Это может быть важно, но на мой взгляд принципиально исследовать то, какие процессы отбираются эволюцией и позволяют долго жить. Вместо того, чтобы зацикливаться на каком-то одном процессе, про который мы почему-то начинаем думать, что он важен, мы скорее задаем вопрос, как шла эволюция, какие процессы позволяли себя отобрать, чтобы животное жило дольше. В этом смысле результат совершенно непредсказуем. И мы порой уходим в другие темы, которыми раньше не занимались, но в этом как раз прелесть науки.
В.Г. Раньше голого землекопа исследовало несколько лабораторий, которые в основном занимались экологическими аспектами, вопросами поведения, но с точки зрения геронтологии только в последние годы произошел всплеск интереса. В 2011 году сразу несколько лабораторий буквально одновременно закончили секвенирование его генома. Этой информации нам не хватало. Нельзя сказать, что мы сразу все поняли, но это такой инструмент, при помощи которого нам будет значительно легче двигаться.
Отмечу выступление Джудит Кампизи. Большинство докладчиков прилипали к кафедре и фактически озвучивали свои слайды. Джуди в слайдах не особо нуждалась, говорила вдохновенно, понятным языком и обращаясь напрямую к залу. Она предполагает, что старение – это следствие попыток организма защититься от рака. Вот здесь интересный и детальный разговор с Кампизи, рекомендую
Почему проблема старения оказалась так трудна
А.С: Проблема в том, что старение – не единичный процесс, когда, допустим, один показатель снижается или накапливаются в кровеносных сосудах какие-нибудь жиры. Это комплексное явление, из-за чего его, в общем-то, так сложно изучать. Потому что очень много путей, приводящих к старению. К нему может приводить накопление свободных радикалов, мутаций в ДНК и в белках. Верно, организм обновляется, но белки, которые, допустим, в хрусталике, практически не обновляются. Есть белки, которые постоянно присутствуют в организме. Эту проблему сложно решить одним ударом. В этом случае принципиально рассматривать общий комплекс причин, смотреть, что меняется, и пытаться все регулировать, вместо того чтобы следить за одним геном.
В.Г: Да, еще дополнительное соображение, почему, расшифровав геном, мы сразу на все не ответили. Мы знаем недостаточно много пар родственных животных, одно из которых долгоживущее. Сравнивая геном мыши и слона, мы найдем очень много отличий помимо тех, что связаны с продолжительностью жизни. В этом случае сложно сделать правильный вывод. Изучение грызунов, которые долго живут, по нашему мнению, поможет решить эту проблему, потому что их надо сравнивать с короткоживущими грызунами – мышами и крысами. Пока геном голого землекопа только-только расшифровали, но я думаю, что в итоге тут будут прорывы.
О связи старения и рака
А.С. Мы начинали как геронтологическая лаборатория, и старение – основной вопрос, который мы решали. Мы взяли двадцать видов разных животных, стали сравнивать и всякий раз, когда мы искали то, что связано со старением, все время находили антираковые механизмы. Как раз в силу того, что мы использовали unbiased подход, мы уперлись в эту стену рака. Чтобы решить проблему старения, нужно для начала решить проблему рака – из наших данных так получается. Сложно сказать, что здесь действительно причина, а что следствие, но эти два процесса связаны очень жестко.
В.Г. Самое интересное, что голый землекоп, помимо того, что живет 30 лет, не болеет раком. С одной стороны, с возрастом больше молекулярных повреждений, увеличивается частота мутаций. С другой – чтобы прожить долго, животному нужно в процессе эволюции выработать какую-то защиту от рака.
А.С. Пытались индуцировать у него рак и не смогли. Если использовать те же параметры, при которых у опытной популяции мышей появляется рак, и они через 11-12 недель вымирают, то популяция землекопов живёт до 24 недель – дальше уже просто не имело смысла продолжать эксперимент. Пока не очень понятно, как им это удается, хотя кое-что мы знаем.
В.Г. Мы делали сходный эксперимент в пробирке – выращивали клетки голого землекопа и обрабатывали их определенными онкогенами. Если мышиные клетки обработать онкогенами, они начинают формировать опухоли в пробирке. А клетки голого землекопа не начинают. И мы смогли выделить такое вещество, которое вырабатывают клетки голого землекопа – если мы это вещество уберем, они тоже начинают образовывать опухоли.
А.С. Пока мы сделали это на клетках: если убирается гиалуроновая кислота, они становятся раковыми, если продолжают выделять, они устойчивы к раку. Мы сейчас пытаемся сделать мышь, которая будет вырабатывать такую же длинную гиалуроновую кислоту, как у голого землекопа, и мы предполагаем, что мышь перестанет болеть раком и будет дольше жить.
В.Г. На мыши мы можем применить генетическую инженерию, а для человека возможно разработать какой-то способ принимать ее в таблетках. В принципе она продается в таблетках, но мы думаем, что то, что сейчас продается, не оптимально, потому что она выработана из бактерий. Кислота из клеток голого землекопа значительно более активна. В организме человека тоже есть гиалуроновая кислота под кожей, в суставах, но у голого землекопа она более высокомолекулярна, и это, видимо, как раз то, что определяет ее антираковое свойство.
О росте продолжительности жизни в мире
А.С. Вы говорите о средней продолжительности жизни. Максимальная – сохраняется где-то в районе 120 лет. Предполагают, что раньше кривая продолжительности жизни была пологая, сейчас она более квадратная, то есть практически все доживают до определенного возраста и умирают. Таким образом, резерв для продления жизни остается 30-40 лет, потом упремся в барьер, и дальше только генетика сможет его отодвинуть.
В.Г. Я думаю, улучшая условия жизни, излечивая болезни можно подойти к 120 годам. Чтобы жить дольше, понадобится что-то принципиально другое. Сейчас генная инженерия развивается, может быть, она преодолеет барьер. Но как мне кажется, более вероятный подход состоит в том, чтобы разработать какие-то химические вещества, способные специфически влиять на белки, энзимы тех путей, которые регулируют старение. То есть, не меняя сам геном человека, а, вооружившись знаниями о том, как эти пути работают, можно специфически управлять этими процессами.
А.С. У грызунов и людей – очень сходный геном. Есть небольшие различия в том, как сходные гены регулируются. И у нас и голого землекопа есть энзим, который синтезирует гиалуроновую кислоту, но у грызуна он более стабилен, что обеспечивает производство более длинных молекул. Значит, нужно стабилизировать его в человеке до такого же уровня. Мы не собираемся делать генно-инженерных людей, мы говорим про лекарства, которые будут воздействовать на определенные гены, каскады реакций, что приведет к тем же эффектам, которые мы наблюдаем у голого землекопа. Использовать такие препараты, скорее всего, можно будет после полового созревания.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
29.05.2012